侵袭性真菌感染(Invasive Fungal Infection, IFI)是指真菌通过侵入人体组织、器官或血液，进行生长与繁殖，进而触发机体的炎症反应，并最终导致组织损伤的一种具有显著病理改变的感染性疾病 [1] 。IFI多见于异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT)、急性髓细胞白血病(acutemyeloid leukaemia, AML)、骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome, MDS)、急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)初次诱导或挽救化疗、持续中性粒细胞减少等患者 [2] [3] 。绝大多数IFI由念珠菌、曲霉菌引起，侵袭性念珠菌病最常见(尤其是在血流感染中)，曲霉菌感染以肺部受累最常见 [4] 。这些感染由机会性真菌病原体引起，在患有血液恶性肿瘤的病人中表现为不同的播散性感染症状。在健康人群中，这些真菌感染通常不会造成严重问题，因此易被忽略，影响了患者疾病的诊治。此外，由于侵袭性真菌感染的症状缺乏特异性，发热可能是恶性血液病合并真菌感染时唯一的表现，尽管发热在恶性血液病本身也很常见 [5] 。因此，对于高危人群早期预防尤其重要。国家指南建议AML和MDS患者进行IFI预防，直至血小板减少症消退 [6] 。

目前用于预防侵袭性真菌感染(IFI)的抗真菌药物主要包括三唑类、多烯类和棘白菌素类 [7] [8] 。一级抗真菌预防被认为是在该患者人群中预防IFI的最佳策略，霉菌活性抗真菌药物对于一些高危患者是首选，包括那些接受缓解诱导化疗的急性白血病患者或接受异基因干细胞移植的患者。

人们对三氮唑的药代动力学和药效学有了更多的了解，这有助于识别有效和无毒的浓度(或药物暴露)。本文综述了三唑类药物在适应症、不良反应及治疗药物监测中的应用，以帮助指导临床决策。

侵袭性真菌病仍然是一个问题，在免疫受损的人中发病率和死亡率很高。临床上常用的三氮唑类药物包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑和艾沙康唑，三氮唑类抗真菌药已成为治疗和预防多种系统性真菌病的一线药物。

氟康唑于20世纪80年代首次引入，并迅速进入癌症患者的临床实践。它适用于预防和治疗接受化疗或放疗的患者的念珠菌病以及隐球菌脑膜炎 [9] [10] 。

CLCR = 肌酐清除率；GVHD = 移植物抗宿主病；HSCT = 造血干细胞移植；IFI = 侵袭性真菌感染；pt = 患者。

伊曲康唑因其更广谱的抗真菌活性而被认为是比氟康唑更先进的药物；然而，随着时间的推移，伊曲康唑的使用已经减少，这是由于新药物的可用性提高了对曲霉菌的活性，更好地吸收和更少的胃肠道不耐受性 [11] 。伏立康唑治疗的主要适应症为侵袭性曲霉病(一线治疗)、非中性粒细胞减少患者的念珠菌病、氟康唑耐药的严重侵袭性念珠菌感染(包括念珠菌)和侵入性的赛多孢菌属和镰刀菌属 [12] 。然而，伏立康唑对放线菌没有活性。泊沙康唑对酵母菌和霉菌(包括放线菌)具有最广谱的活性，类似于阿替霉素B的活性谱。与先前描述的伏立康唑相反，泊沙康唑分子具有亲脂性，这导致两种药物给药的差异。它是第一种用于接受强化疗的患者以诱导缓解的药物。该药物开发用于预防和治疗免疫缺陷、血液病患者和接受高剂量免疫抑制药物治疗的骨髓移植后患者，以预防GVHD [13] [14] 。作为二线治疗，泊沙康唑用于镰刀菌病(对两性霉素B不耐受的情况)、着色芽生菌病(对伊曲康唑不耐受的情况)、球孢子菌病(对两性霉素B、伊曲康唑和氟康唑不耐受或难治的情况) [15] 。艾沙康唑是一种新型广谱三唑类药物，已在体外被证明对曲霉菌和念珠菌属具有活性，现已被多个国家的医疗机构广泛应用。一项体外研究评价了艾沙康唑、伏立康唑和氟康唑对假丝酵母、曲霉、镰孢菌和链霉菌属的1007个分离株的抗真菌活性 [16] 。

三唑类药物耐受性较好，常见的不良反应为皮疹、头痛、胃肠道反应、QT异常、肝损伤，偶见肝功能衰竭 [27] 。如 表3 所示。艾沙康唑和泊沙康唑在进行抗真菌预防和治疗时其不良反应相比于其他三唑类药物较少。

三唑类药物主要通过CYP450酶系进行代谢，某些三唑类药物(如伊曲康唑和伏立康唑)与肝药酶抑制剂或诱导剂联合使用时，可能会影响其血药浓度，从而导致潜在的毒性反应或治疗失败 [28] 。如 表4 。Lopez JL等 [29] 报道由于兰索拉唑和辛伐他汀分别为CYP2C19酶及CYP3A4酶抑制剂，合用后伏立康唑

注：+表示轻度影响；++表示中度影响；+++表示高度影响；++++表示非常高的影响；↓表示血浆浓度降低；↑表示血浆浓度升高。

血药浓度上升，从而导致急性淤胆型肝炎的发生。三唑类药物作为CYP450酶抑制剂，可导致合用药物的代谢降低，从而增加毒性风险。例如，与艾沙康唑联合使用时，他克莫司和西罗莫司的AUC分别增加了1.25倍和84倍 [30] 。此外，当氟康唑与环孢素合用时，可导致环孢素血药浓度异常升高，从而使患者面临重度免疫抑制的风险 [31] 。

大量因素可导致真菌感染的治疗无效，包括药物敏感性/耐药性、感染部位和几种通常超出临床医生控制的宿主特异性因素，包括由于中性粒细胞减少症或恶性肿瘤引起的免疫缺陷、败血症和其他合并症 [32] [33] 。TDM可能是一种有用的治疗辅助手段在以下情况下：(i)在药物给药的治疗窗内无法预测或合理克服的患者内或患者间药代动力学变异性；(ii)由于药物毒性或次优吸收导致的剂量递增的上限效应；(iii)缺乏可用于评估药物反应的更直接的替代终点，就像所有侵袭性真菌感染一样；(iv)快速、灵敏和特异性检测的可用性，周转时间快；和(v)抗真菌剂的临床验证的治疗/毒性范围。其中，(i)和(ii)均适用于伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑。

氟康唑具有良好的药代动力学特征和较宽的治疗指数，因此不需要进行常规TDM。目标血药浓度以谷浓度表示，一旦患者达到稳态，即三唑类药物治疗5天和7天后，应抽血。因此，建议在开始伊曲康唑、伏立康唑或泊沙康唑治疗后4~7天进行采样。对于具有非线性药代动力学的药物，例如伊曲康唑、泊沙康唑和艾沙康唑，在治疗后期进行额外采样也可能有用。

对于伊曲康唑，胶囊剂量可从200 mg每日两次增加至300 mg每日两次或改为伊曲康唑混悬液200 mg每日两次。为了尽快达到伏立康唑的治疗浓度，应给予负荷剂量；这可以通过口服(400 mg，每日两次，两次给药)或静脉注射(6 mg/kg，两次给药，然后4 mg/kg，一次给药)来实现。如果有临床指征，剂量可从200 mg每天两次增加到300 mg每天两次，对于高水平的患者，减少剂量可以防止毒性。伏立康唑可以暂时停药或剂量减少至150 mg，每日两次。

对于泊沙康唑水平较低的患者，应评估药物是否与食物(最好是高脂肪食物)一起给药。超过800 mg/天的剂量递增不太可能有用，但可以尝试减少总剂量。

氟康唑在浅表性和侵袭性酵母菌感染的预防、经验性治疗和治疗中发挥了良好的作用。强烈推荐伏立康唑用于肺侵袭性曲霉病 [34] 。泊沙康唑显示出非常广泛的活性谱，其主要临床适应症是作为侵袭性曲霉病患者的挽救治疗和中性粒细胞减少症患者和造血干细胞移植受者的预防 [35] 。伊曲康唑还可用于治疗真菌性皮肤和指甲感染以及暗色真菌和地方性真菌病。艾沙康唑是一种广谱抗真菌药物，主要用于治疗侵袭性曲霉病、侵袭性念珠菌病、肺孢子虫肺炎等 [36] 。Olivia White等 [37] 的研究中表明艾沙康唑与泊沙康唑在预防急性髓系白血病时艾沙康唑比泊沙康唑组患者对该药物的耐受性也很好，在接受诱导的AML患者中，使用艾沙康唑或泊沙康唑作为霉菌活性时IFI发生率似乎没有差异。

氟康唑和伏立康唑吸收良好，口服生物利用度高，而伊曲康唑和泊沙康唑的口服生物利用度较低且变化较大 [38] 。泊沙康唑的吸收取决于与高脂肪餐或营养补充剂一起给药。伊曲康唑和伏立康唑经历涉及细胞色素P450系统的广泛肝脏代谢。艾沙康唑作为一种比较新型三唑类抗真菌药物，其药代动力学特性与其他三唑类(如伏立康唑和酮康唑)相比，艾沙康唑的口服生物利用度高达98%，意味着在服用后几乎所有的药物都能被有效吸收，确保治疗效果 [39] [40] 。艾沙康唑的半衰期约为130小时，相比其他三唑类药物(如伏立康唑约为6小时)，使得艾沙康唑可以减少给药频率(通常为每日一次)，提高患者的依从性。

三唑类药物的治疗窗口较窄，药物相互作用可能经常发生，特别是在癌症患者中，因为三唑类和许多癌症化疗中使用的药物通过肝过氧化物酶系统代谢。不注意其药代动力学特性可能导致药物水平过低而无法发挥疗效，或过高而无法获得良好的耐受性或安全性。因此，TDM代表了接受三唑类药物治疗患者管理的一个重要方面，指南建议在开始伊曲康唑、伏立康唑或泊沙康唑治疗后4~7天采样。

新一代三唑类药物，如拉武康唑(Luliconazole)和阿巴克唑(Abafungin)，在抗真菌治疗中展现出良好的前景。与传统三唑类药物相比，拉武康唑因其卓越的抗真菌活性和良好的药代动力学特性，成为局部治疗皮肤真菌感染的有效选择 [41] 。阿巴克唑则代表了三唑类药物在系统性真菌感染中的进步 [42] 。最后，随着对新一代三唑类药物的持续研究，未来有望揭示其在其他适应症中的应用潜力，例如抗真菌治疗中的其他耐药性疾病。这将为提高临床治疗效果、降低毒副作用和改善患者生活质量提供新的机会。

云南省教育厅科学研究基金项目(2023J0962)；大理市工业信息与科技局科技计划项目(2024KBG133)。

^*通讯作者。