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Advances in Clinical Medicine

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10.12677/acm.2025.153877

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Articles

医药卫生

阿戈美拉汀对阿尔茨海默症患者的认知功能及炎性因子水平的影响
The Effect of Agomelatine on Cognitive Function and Inflammatory Factor Levels in Alzheimer’s Disease Patients

田瑞雪

¹ 高

晓

² 孔伶俐

青岛大学青岛医学院，山东青岛

青岛市精神卫生中心老年科，山东青岛

青岛市精神卫生中心医务科，山东青岛

04 03 2025

15 03 2412 2418 25 2 ：2025 18 2 ：2025 18 3 ：2025

2024

This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

目的：本研究旨在探讨阿戈美拉汀对阿尔茨海默症(AD)患者认知功能及炎性因子水平的影响，并初步分析其可能的作用机制，为AD的临床治疗提供新的理论依据。方法：选择2023年1月至2023年12月在青岛市精神卫生中心接受治疗的AD患者，共40例。通过口服阿戈美拉汀治疗8周，使用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)和简易精神状态量表(MMSE)评估治疗前后认知功能变化。同时，测定血清IL-6、IL-8、IL-1β和TNF-α水平，分析炎性因子变化及其与认知功能的关系。结果：治疗后，AD患者的MoCA和MMSE评分显著提高(P < 0.001)，表明认知功能有所改善。治疗前，AD组炎性因子IL-6、IL-8、IL-1β和TNF-α水平显著高于健康组(P < 0.001)，治疗后这些因子水平显著下降(P < 0.001)。炎性因子水平与认知功能呈显著负相关(P < 0.001)，并且随着AD病情的加重，炎性因子水平显著升高。结论：阿戈美拉汀通过改善认知功能并显著降低炎性因子水平，发挥其潜在的神经保护作用。炎性因子的升高与AD患者认知功能的损害密切相关，神经炎症可能是AD认知功能衰退的关键因素。本研究为阿戈美拉汀在阿尔茨海默症中的应用提供了新的理论支持和临床依据。
Objective: This study aimed to explore the effects of agomelatine on cognitive function and inflammatory factor levels in patients with Alzheimer’s disease (AD), and preliminarily analyze its potential mechanisms, providing new theoretical support for AD clinical treatment. Methods: Forty AD patients treated at Qingdao Mental Health Center from January to December 2023 were included. After 8 weeks of oral agomelatine treatment, changes in cognitive function before and after treatment were assessed using the Montreal Cognitive Assessment (MoCA) and Mini-Mental State Examination (MMSE). Meanwhile, serum levels of IL-6, IL-8, IL-1β, and TNF-α were measured to analyze changes in inflammatory factors and their relationship with cognitive function. Results: After treatment, MoCA and MMSE scores of AD patients significantly improved (P < 0.001), indicating enhanced cognitive function. Before treatment, the levels of inflammatory factors IL-6, IL-8, IL-1β, and TNF-α were significantly higher in the AD group compared to the healthy control group (P < 0.001), and these levels significantly decreased after treatment (P < 0.001). There was a significant negative correlation between inflammatory factors and cognitive function (P < 0.001), with higher inflammatory levels associated with more severe AD. Conclusion: Agomelatine significantly improves cognitive function and reduces inflammatory factor levels, exerting a neuroprotective effect. The elevation of inflammatory factors is closely related to cognitive impairment in AD patients, suggesting that neuroinflammation may be a key driver of cognitive decline in AD. This study provides new theoretical support and clinical evidence for the application of agomelatine in the treatment of Alzheimer’s disease.

阿尔茨海默症，阿戈美拉汀，炎性因子，认知功能
Alzheimer’s Disease
Agomelatine Inflammatory Factors Cognitive Function

1. 引言

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease, AD)是一种进行性神经退行性疾病，以记忆力减退、认知功能障碍和行为异常为主要临床表现，严重影响着患者的生活质量和社会功能 [1] 。目前，AD的发病机制尚未完全阐明，但神经炎症被认为在其发生发展中起着至关重要的作用。研究表明，AD患者脑内存在持续的慢性炎症反应，小胶质细胞和星形胶质细胞过度活化，释放大量炎性因子，如白细胞介素-1β (IL-1β)、白细胞介素-6 (IL-6)和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)，导致神经元损伤和突触功能障碍 [2] 。

褪黑激素(melatonin)是一种由松果体分泌的神经内分泌激素，具有调节昼夜节律、抗氧化、抗炎和神经保护等多种生理功能 [3] 。近年来，研究发现褪黑激素水平与AD的发病风险呈负相关，补充外源性褪黑激素可以改善AD患者的认知功能，并抑制神经炎症反应 [4] 。阿戈美拉汀(agomelatine)是一种新型抗抑郁药，具有褪黑激素受体激动和5-羟色胺2C受体拮抗的双重作用机制 [5] 。研究表明，阿戈美拉汀不仅具有抗抑郁作用，还可以改善睡眠质量、调节昼夜节律，并具有潜在的神经保护作用 [6] 。

基于以上研究背景，我们推测阿戈美拉汀可能通过其独特的双重作用机制，改善AD患者的认知功能，并抑制神经炎症反应。然而，目前关于阿戈美拉汀对AD患者认知功能及炎性因子影响的研究较少，其具体作用机制尚不明确。因此，本研究旨在探讨阿戈美拉汀对AD患者认知功能及炎性因子的影响，并初步探讨其可能的作用机制，为AD的治疗提供新的思路和理论依据。

2. 对象与方法 2.1. 对象

本研究选取了2023年1月至2023年12月在青岛市精神卫生中心接受治疗的阿尔茨海默症患者作为研究对象。诊断标准：参照美国神经病学协会《神经障碍诊断和统计工作手册第四版(DSM-IV-R)》中AD相关诊断标准。纳入标准：① 符合上述诊断标准，经MRI、CT等影像学检查确诊；② 年龄 ≥ 65岁；③ 存在认知功能下降现象。排除标准：① 合并脑部肿瘤、老年痴呆症等其他脑部疾病者；② 听、说功能障碍者；③ 合并严重肝肾、免疫及感染性疾病患者。健康组选取周边社区居民，年龄 ≥ 65岁。AD组共入组40例，其中男性17例，女性28例，年龄(72.63 ± 5.502)岁，病程(22.28 ± 8.102)月，受教育年限(6.65 ± 2.466)年。健康组共入组40例，其中男性11例，女性29例，年龄(67.63 ± 4.537)岁，受教育年限(5.22 ± 3.068)年。两组一般资料比较差异均无统计学意义(P > 0.05)，具有可比性。本研究经本院伦理委员会审核批准，患者及其家属均签署知情同意书。

2.2. 方法

AD组患者口服阿戈美拉汀片，初始剂量25 mg/d，连续服用2周后，若患者能够耐受，剂量将增至50 mg/d，持续服药8周。

治疗前后认知功能采用蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)、简易精神状态量表(Mini-Mental State Examination, MMSE)进行评估，其中，MoCA共包含注意与集中、执行功能、记忆、语言、视结构技能定向力等8个方面11个条目，总分30分，分值 ≥ 26分者视为无认知障碍，分值越高表明患者认知功能越好，将AD组MoCA ≥ 20分者归为轻度组，12~20分者归为中度组，<12归为重度组。MMSE量表包括语言、即刻记忆、注意力、计算力等方面，共30条目，每条目答错0分，答对1分，总分30分，分数越高，认知功能越好，MMSE评分 < 24分为认知障碍。

取早晨6:00~8:00左右空腹静脉血5 ml，在1 h内进行离心处理，以3000 ×g转速室温离心3 min，将上清液取出，存放于−80℃的冰箱中，以备后续检测使用。炎性因子检测采用科华牌ST-360型号酶标仪进行酶联免疫吸附试验，试剂盒由江莱公司提供，检测血清IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α水平。

使用SPSS 27.0统计学软件分析数据。正态分布型计量资料以(x ± s)表示。正态资料组内与组间比较分别进行配对样本t检验和独立样本t检验，多样本资料采用F检验。相关性分析采用Pearson相关检验，以P < 0.05为具有统计学意义。

3. 结果 3.1. AD组治疗前后MoCA及MMSE量表评分比较

AD组治疗前后MoCA及MMSE量表评分差异均具有统计学意义(P < 0.001)。见表1 。

Table 1 <xref></xref>Table 1. Comparison of MoCA and MMSE scores in the AD group before and after treatmentTable 1. Comparison of MoCA and MMSE scores in the AD group before and after treatment 表1. AD组治疗前后MoCA及MMSE量表评分比较

项目	治疗前(n = 40)	治疗后(n = 40)	t值	P值
MoCA	14.23 ± 3.393	17.15 ± 3.191	−28.999	<0.001
MMSE	16.18 ± 3.312	19.20 ± 3.451	−23.210	<0.001

3.2. AD组治疗前与健康组相关炎性因子的水平比较

AD组治疗前炎性因子IL-6、IL-8、IL-1β和TNF-α水平较健康组均显著上升(P < 0.001)。见表2 。

Table 2 <xref></xref>Table 2. Comparison of inflammatory factor levels between the AD group before treatment and the healthy control group (pg/ml) (n = 40)Table 2. Comparison of inflammatory factor levels between the AD group before treatment and the healthy control group (pg/ml) (n = 40) 表2. AD组治疗前与健康组相关炎性因子的水平比较(pg/ml) (n = 40)

项目	AD组治疗前	健康组	t值	P值
IL-6	12.382 ± 3.191	3.155 ± 3.191	16.008	<0.001
IL-8	24.960 ± 5.350	8.213 ± 1.281	17.029	<0.001
IL-1β	5.565 ± 1.924	1.495 ± 0.606	11.920	<0.001
TNF-α	18.095 ± 4.021	5.493 ± 1.331	16.665	<0.001

3.3. AD组治疗前后相关炎性因子水平比较

AD组治疗后炎性因子IL-6、IL-8、IL-1β和TNF-α水平低于治疗后，差异均具有统计学意义(P < 0.001)。见表3 。

Table 3 <xref></xref>Table 3. Comparison of relevant inflammatory factor levels in the AD group before and after treatment (pg/ml)Table 3. Comparison of relevant inflammatory factor levels in the AD group before and after treatment (pg/ml) 表3. AD组治疗前后相关炎性因子水平比较(pg/ml)

项目	治疗前(n = 40)	治疗后(n = 40)	t值	P值
IL-6	12.382 ± 3.191	7.178 ± 2.053	4.829	<0.001
IL-8	24.960 ± 5.350	18.158 ± 4.100	6.395	<0.001
IL-1β	5.565 ± 1.924	3.277 ± 1.201	2.041	<0.001
TNF-α	18.095 ± 4.021	12.313 ± 3.091	5.482	<0.001

3.4. 不同认知程度的治疗前AD患者炎性因子水平比较

重度组治疗前AD患者炎性因子IL-6、IL-8、IL-1β和TNF-α水平明显高于中、轻度组治疗前患者(P < 0.001)；中度组治疗前患者炎性因子IL-6、IL-8、IL-1β和TNF-α水平明显高于轻度组治疗前患者(P < 0.001)，差异均具有统计学意义。见表4 。

Table 4 <xref></xref>Table 4. Comparison of inflammatory factor levels in AD patients with different cognitive impairment levels before treatment (pg/ml)Table 4. Comparison of inflammatory factor levels in AD patients with different cognitive impairment levels before treatment (pg/ml) 表4. 不同认知程度的治疗前AD患者炎性因子水平比较(pg/ml)

组别	例数	IL-6	IL-8	IL-1β	TNF-α
轻度组	2	7.750 ± 0.212	16.950 ± 0.353	2.950 ± 0.150	12.400 ± 0.282
中度组	30	11.315 ± 2.933^a	23.630 ± 4.240^a	5.037 ± 1.485^a	17.033 ± 3.133^a
重度组	8	16.525 ± 1.060^ab	31.950 ± 1.808^ab	8.200 ± 0.639^ab	23.500 ± 1.386^ab
F值		18.619	19.448	21.453	20.612
P值		<0.001	<0.001	<0.001	<0.001

注：与轻度组比较，^aP < 0.05；与中度组比较，^bP < 0.05。

3.5. AD组治疗前MoCA及MMSE量表与相关炎性因子的相关性分析

AD组治疗前MoCA和MMSE评分与炎性因子IL-6、IL-8、IL-1β和TNF-α水平均呈负相关(P < 0.001)。见表5 、表6 。

Table 5 <xref></xref>Table 5. Correlation analysis between MoCA scores and relevant inflammatory factor levels in the AD group before treatmentTable 5. Correlation analysis between MoCA scores and relevant inflammatory factor levels in the AD group before treatment 表5. AD组治疗前MoCA评分与相关炎性因子水平的相关分析

指标		IL-6	IL-8	IL-1β	TNF-α
MoCA评分	r	−0.933	−0.917	−0.908	−0.911
	P	<0.001	<0.001	<0.001	<0.001

Table 6 <xref></xref>Table 6. Correlation analysis between MMSE scores and relevant inflammatory factor levels in the AD group before treatmentTable 6. Correlation analysis between MMSE scores and relevant inflammatory factor levels in the AD group before treatment 表6. AD组治疗前MMSE评分与相关炎性因子水平的相关分析

指标		IL-6	IL-8	IL-1β	TNF-α
MMSE评分	r	−0.965	−0.956	−0.947	−0.949
	P	<0.001	<0.001	<0.001	<0.001

<xref></xref>4. 讨论

AD病理机制复杂，涉及β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积、Tau蛋白过度磷酸化及神经炎症等多重因素 [7] 。本研究首次探讨了阿戈美拉汀对AD患者认知功能及炎性因子的影响，揭示了其潜在的神经保护作用及抗炎机制，为AD的临床治疗提供了新的理论依据。

本研究显示，AD患者经阿戈美拉汀治疗后，MoCA及MMSE评分较治疗前显著提高，提示该药物对认知功能的改善具有明确疗效。这一结果与褪黑素类似物的神经保护作用机制一致：阿戈美拉汀通过激动褪黑素MT1/MT2受体，调节昼夜节律并增强海马区突触可塑性，从而改善记忆与执行功能 [8] 。此外，其拮抗5-HT2C受体的特性可能通过抑制前额叶皮质过度活跃，进一步缓解AD患者的认知障碍 [9] 。然而，尽管短期疗效显著，但AD的神经退行性病变具有不可逆性，未来需要通过长期随访评估药物对疾病进展的延缓作用。

本研究发现，AD患者治疗前血清IL-6、IL-8、IL-1β及TNF-α水平显著高于健康对照组，印证了神经炎症在AD发病中的关键地位。小胶质细胞和星形胶质细胞的过度活化可释放大量促炎因子，直接损伤神经元并加剧Aβ沉积与Tau蛋白病理 [10] 。值得注意的是，IL-6与TNF-α水平的异常升高不仅直接参与神经炎症反应，更能通过激活NF-κB信号通路形成双向恶性循环 [11] ：一方面，被激活的NF-κB会进一步促进促炎因子的转录释放，放大神经炎症；另一方面，该通路的活化又会增强β-分泌酶活性并抑制Aβ清除机制，导致淀粉样斑块沉积加重 [12] 。其炎症水平的显著差异不仅为AD的诊断提供了潜在生物标志物，也为抗炎治疗策略的可行性提供了直接证据。

治疗后，AD患者IL-6、IL-8、IL-1β及TNF-α水平较治疗前显著下降，表明阿戈美拉汀具有明确的抗炎效应。机制上，其可能通过以下途径发挥作用：1) 激动MT1受体抑制小胶质细胞NF-κB通路的激活，减少IL-6、TNF-α等促炎因子的释放 [11] ；2) 拮抗5-HT2C受体降低星形胶质细胞活性，阻断IL-1β与IL-8的生成 [13] ；3) 通过调节昼夜节律改善氧化应激状态，间接抑制炎症级联反应 [14] 。这一结果与动物实验报道的阿戈美拉汀减少Aβ诱导的胶质细胞活化现象高度吻合，进一步支持其作为AD多靶点治疗药物的潜力。

亚组分析显示，重度AD患者炎性因子水平显著高于轻、中度组，且中度组亦高于轻度组，提示炎症反应强度与AD病程进展密切相关。可能的解释是：1) 随着Aβ斑块与神经元纤维缠结的累积，胶质细胞持续活化导致炎症因子大量释放 [13] ；2) 血脑屏障完整性随病情的加重受损，外周炎症因子更易侵入中枢神经系统 [15] 。这一发现为AD的分期治疗提供了依据，针对中重度患者，联合抗炎药物可能增强疗效，而早期干预炎症或可延缓疾病进展。

相关性分析表明，AD患者治疗前MoCA及MMSE评分与IL-6、IL-8、IL-1β及TNF-α水平均呈显著负相关，提示神经炎症可能是认知障碍的重要驱动因素。机制上，IL-1β与TNF-α通过阻断NMDA受体磷酸化抑制海马区电生理形成，直接损害突触可塑性 [16] ，而IL-6的过度表达可能导致胆碱能神经元凋亡 [17] 。此外，炎症因子诱导的氧化应激可加剧线粒体功能障碍，进一步损害记忆形成 [18] 。本研究的发现证实了神经炎症与认知功能下降之间存在相互促进的恶性循环，并提示未来可通过动态监测炎症水平优化个体化治疗方案。

尽管本研究取得了重要发现，仍存在以下局限：1) 样本量较小且为单中心研究，可能影响结果的普适性；2) 未检测Aβ与Tau蛋白水平，难以全面评估药物对AD核心病理的影响；3) 随访时间较短，长期疗效及安全性需进一步验证。未来研究可扩大样本量并延长观察周期，同时结合脑脊液生物标志物与神经影像学技术，深入探索阿戈美拉汀的多维度作用机制。

NOTES

^*通讯作者。

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