CKD患者由于肾EPO生成细胞发生损伤，并且纤维化后失去产生EPO的能力，因此，肾源性EPO生成不足是肾性贫血的主要原因之一 [8] 。而在缺氧条件下，HIF信号的增加已被证实可以促进EPO的生成 [14] 。HIF是一种异二聚体转录因子，是由氧敏感α亚基(HIF-α)及组成性表达的β亚基(HIF-β)组成，当机体氧气充足时，HIF-α在特定的脯氨酸残基上能迅速被脯氨酰羟化酶(prolyl-hydroxylase domain, PHD)羟基化。羟基化的HIF-α通过von Hippel-Lindau (VHL)泛素化，最终被蛋白酶体降解。而当机体缺氧时，缺氧条件抑制了HIF-α的羟基化，从而抑制了HIF-α的降解，使得HIF信号下传至肾EPO生成细胞产生更多的EPO，促进Hb的生成 [15] 。除此之外，在Taku Nakai等人研究的小鼠模型中还证实HIF-PHI可以诱导肝脏EPO的生成，承担了部分促进红细胞生成的作用 [16] 。因此，罗沙司他可以通过多种信号传导通路促进EPO的生成，从而治疗肾性贫血。

铁的吸收和利用是影响Hb合成的重要环节。随着CKD患者病情的进展，饮食摄入的减少、肠道吸收的障碍、铁流失的增加都加剧了铁的负平衡 [17] 。并且，由于CKD患者后期体内炎症状态的加重、肌酐清除率下降等因素，导致铁调素(hepcidin)的升高，而铁调素是调节铁稳态的重要激素，使得铁代谢进一步失衡 [18] 。一方面，临床研究证实，罗沙司他可以下调CKD患者体内铁调素的水平，改善机体的炎症状态，增加血清铁水平以及总铁结合力(Total Iron-Binding Capacity, TIBC)，改善CKD患者铁的摄取、动员及利用 [19] 。另一方面，相比于ESAs，罗沙司他可以在减少静脉铁使用的情况下维持Hb在稳定水平，减少了铁剂过载带来的副作用并在一定程度上减少了因铁缺乏导致的反应性血小板的增加及血栓栓塞的风险 [20] 。

造血干细胞(Hematopoietic stemcells, HSCs)是一组具有增殖、自我更新及分化为所有血细胞潜力的细胞群。HIF-1α是细胞代谢的调节因子，其在HSCs中高度表达。一些证据表明，骨髓中的原始HSCs更依赖于缺氧环境且更倾向于利用厌氧糖酵解来满足自身能量需求 [21] ，而其中能量代谢通路正是由于HIF-1α的调节来实现的 [22] 。因此，HIF-1α的存在对HSCs的维持至关重要，同时也调节了机体红细胞的生成。

临床研究表明，无论CKD患者既往使用他汀类药物的情况如何，罗沙司他均被证实可以降低血清总胆固醇的水平 [23] 。在一项与ESAs对比疗效的研究中表明，罗沙司他能够有效降低CKD患者低密度脂蛋白胆固醇(Low-Density Lipoprotein Cholesterol, LDL-C)的水平 [24] 。同时，在Hirai等人的研究中，能够观察到罗沙司他对血清总胆固醇(Total Cholesterol, TC)、高密度脂蛋白胆固醇(High-Density Lipoprotein Cholesterol, HDL-C)和LDL-C水平均有下降作用，并且不影响肾功能，也不会增加蛋白尿的风险 [25] 。

肾脏纤维化是CKD最常见的病理表现。不同水平的HIF-1α在体内对肾纤维化有不同的影响。已有研究表明，在CKD的早期阶段，HIF-1α通过调节下游靶基因的表达，能够有效预防化学性和缺氧性损伤，进而延缓肾纤维化的进程 [13] 。在Zheng等人的研究中，罗沙司他能够提高CKD合并贫血患者体内HIF-1α的表达，并且能够显著降低血清纤维连接蛋白(Fibronectin, FN)以及转化生长因子-β (Transforming Growth Factor-β, TGF-β1)水平，进而有效改善身子那个纤维化 [26] 。在Wang等人研究的腹膜透析小鼠模型中也证实，罗沙司他可以通过抑制TGF-β/Smad信号通路保护小鼠免受腹膜纤维化的进展 [27] 。

近年来的研究表明，组织缺氧是多种疾病的重要特征之一，其中炎症在这些疾病的病理过程中起着关键作用。这些疾病包括CKD、动脉粥样硬化、炎症性肠病、感染性疾病、肥胖症以及癌症等 [28] 。在Yang等人研究的急性肾损伤(Acute Kidney Injury, AKI)小鼠模型中发现，罗沙司他能够通过其抗炎特性有效减轻早期肾缺血损伤，降低黑色素瘤缺乏因子2炎性小体的活性。除此之外，关于罗沙司他对炎症的调节作用也有不同的发现。研究表明，在混合淋巴细胞反应中，罗沙司他能够抑制细胞免疫和体液免疫反应，这可能增加患者机体感染的风险，尤其是与其他免疫抑制剂联用时。这可能与罗沙司他抑制了T细胞的增殖和Th1、Th17的分化，同时促进了Th2、Treg和Tfh的分化，最终导致免疫抑制表型的形成 [29] 。

血管生成的主要调控因子为血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)，能够刺激血管生成、促进血管重塑并提高内皮细胞存活率。并且，VEGF的表达受氧分压影响，而这一过程依赖于HIF的调控 [30] 。目前已有研究证实，罗沙司他能够促进糖尿病小鼠皮肤伤口的愈合以及加速伤口部位的血管生成，这考虑与罗沙司他激活了HIF-VEGF通路相关 [31] 。除此之外，在Huang等人的研究中还发现，罗沙司他通过稳定HIF-1α和上调VEGF的表达，促进高氧暴露下的肺血管生成 [32] 。以上这些都表明罗沙司他在临床和治疗应用中的潜力。

HIF在机体代谢调节中起着不可或缺的作用。部分CKD合并肾性贫血的患者存在甲状腺功能减退的表现。在一项病例报道中，我们发现使用罗沙司他可能会抑制促甲状腺激素(Thyroid-Stimulating Hormone, TSH)的释放，并降低游离三碘甲状腺原氨酸(Free Triiodothyronine, FT3)和游离四碘甲状腺原氨酸(Free Tetraiodothyronine, FT4)水平。除此之外，在一项回顾性研究中也同样证实了这点，10名肾性贫血的患者在接受罗沙司他治疗后，体内TSH及FT4水平显著下降。这可能与罗沙司他的化学结构与T3相似相关，目前还需要更多的研究来进一步说明 [33] 。