Research Status of Antiviral Therapy for Chronic Hepatitis B
The purpose of this article is to comprehensively describe the research status of antiviral therapy for chronic hepatitis B. By analyzing the mechanism of action, efficacy, safety and drug resistance of common antiviral drugs such as Nucleoside analogues and interferons, the selection basis and clinical application of current treatment regimens were discussed. At the same time, the research and development progress of new antiviral drugs and the optimization strategy of combination therapy regimens are introduced, so as to provide a comprehensive reference for the antiviral treatment of chronic hepatitis B.
Chronic Hepatitis B
慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)持续感染引起的肝脏慢性疾病。据世界卫生组织(WHO)统计,至2024年约有2.54亿人患有病毒性乙型肝炎,包括120万例新发HBV感染,每年约有88.7万人死于HBV感染相关的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌(HCC)
CHB若不进行有效干预,病情可逐渐进展至肝硬化、肝癌(Hepatocellular carcinoma, HCC),严重威胁患者的生命健康。抗病毒治疗是CHB治疗的关键,其主要目标是最大限度地长期抑制HBV复制,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,避免肝硬化、肝功能衰竭和HCC等并发症的临床终点,从而改善患者生活质量,延长生存时间
HBV借助表面大蛋白与肝细胞膜上的钠离子–牛磺胆酸共转运多肽(NTCP)结合,经内吞进入细胞,核衣壳释放至细胞核,其松弛环状DNA (rcDNA)转化为共价闭合环状DNA (cccDNA),以cccDNA转录出的mRNA翻译病毒蛋白,同时前基因组RNA (pgRNA)逆转录复制病毒基因组,新病毒颗粒组装后部分分泌至细胞外感染其他肝细胞
NAs类药物主要通过模拟天然核苷酸结构,竞争性抑制乙型肝炎病毒(HBV) DNA聚合酶的活性,阻断病毒DNA链的延伸,从而抑制病毒复制
总体而言,NAs安全性良好,不良反应相对较少。ETV耐受性较好,常见不良反应包括头痛、疲劳、眩晕、恶心等,多为轻度且可自行缓解。TDF长期使用可能对肾脏和骨骼有一定影响,如导致肌酐升高、肾小管功能障碍、骨密度降低等,但在大多数患者中,这些不良反应通过适当监测和处理可以得到控制。未来需聚焦有限疗程人群筛选及耐药检测技术开发。
NAs耐药的主要机制是HBV DNA聚合酶基因发生变异,导致药物结合位点改变,降低药物对病毒的抑制作用。LAM作为胞嘧啶核苷类似物,通过竞争性整合至病毒DNA链引发链终止,但其低耐药屏障导致YMDD基序突变(如M204V/I)高发,5年耐药率高达76%。LdT作为L-型胸腺嘧啶类似物,虽抑制效力优于LAM,仍面临M204I耐药突变风险(HBeAg阳性患者2年耐药率21.6%),且存在肌酸激酶升高及肌病风险
一旦发生耐药,病毒复制反弹,可导致病情加重,增加治疗难度。因此,定期监测HBV DNA定量和耐药突变对于及时发现和处理耐药至关重要。TDF和TAF因高耐药屏障成为更可靠的长期治疗选择,尤其适用于既往接受过其他Nas (如LAM)治疗的患者。而ETV在LAM经治人群中的高耐药风险提示需谨慎使用。临床实践中,应根据患者治疗史和个体化风险(如肾功能、骨健康)选择药物,以最大限度降低耐药风险并优化疗效。
干扰素分为普通干扰素(IFN-α)和聚乙二醇干扰素(PEG-IFN-α),它们通过与细胞表面的干扰素受体结合,激活一系列细胞内信号通路,诱导干扰素刺激基因(ISGs)的表达,从而发挥抗病毒、免疫调节和抗增殖作用
PEG-IFN-α治疗CHB相比NAs具有有限疗程的优势,部分患者可获得持久的免疫控制,实现HBeAg血清学转换甚至HBsAg清除。一项全球多中心研究显示,经过48周的PEG-IFN-α治疗,并在治疗结束后随访24周发现,HBeAg阳性的患者中,有32%实现了HBeAg血清学转换,3%的患者HBsAg被清除;而在HBeAg阴性的患者群体里,HBsAg清除率为1.7%
IFN的副作用较为常见,主要包括流感样症状(如发热、寒战、头痛、肌肉酸痛等)、骨髓抑制(导致白细胞、血小板减少)、甲状腺功能异常、精神系统症状(如抑郁、焦虑等)以及皮肤黏膜干燥等,以及PEG-IFN的禁忌症(如精神疾病、儿童B/C硬化期、自身免疫性疾病)。这些不良反应在一定程度上限制了IFN的临床应用,故耐受性及治疗依从性较差,需要密切监测和及时处理
此阶段患者血清HBsAg、HBeAg阳性,HBV DNA载量高(HBV DNA > 10^7 IU/mL),但ALT水平持续正常或轻微升高,肝脏组织学无明显炎症或纤维化。通常认为,治疗应答率低且肝病进展风险小,一般不建议立即治疗,应定期监测,若存在肝硬化、肝癌家族史或显著肝纤维化(如FibroScan ≥ 7 kPa),可考虑抗病毒治疗,首选高耐药屏障的核苷类似物(NAs),如恩替卡韦(ETV)、替诺福韦(TDF/TAF)。然而,近年来的研究发现,部分免疫耐受期患者可能存在隐匿性肝脏炎症和纤维化进展,尤其是年龄 > 30岁、有肝硬化或HCC家族史的患者。对于这类患者,可在充分评估风险和获益后,考虑给予抗病毒治疗
该阶段患者ALT持续或反复升高,HBV DNA载量较高(HBeAg阳性 > 2 × 10^4 IU/mL;HBeAg阴性 > 2 × 10^3 IU/mL),肝脏组织学有明显炎症坏死和纤维化。此阶段是抗病毒治疗的关键时期,应积极启动治疗。对于HBeAg阳性患者,若ALT大于正常上限2倍且HBV DNA > 20,000 IU/mL,或ALT持续正常但肝脏组织学显示中度以上炎症或纤维化(≥G2或≥S2),应给予抗病毒治疗。HBeAg阴性患者,只要HBV DNA > 2000 IU/mL且ALT大于正常上限,或肝脏组织学有明显炎症或纤维化,均应进行抗病毒治疗
基于患者年龄、合并症及疾病分期的差异,个体化治疗策略的制定需综合考量疗效与安全性。对于儿童及青少年患者(<18岁),由于需兼顾生长发育和长期用药安全性,恩替卡韦(ETV)和替诺福韦(TDF)是主要选择,但需密切监测骨代谢和肾功能,Jones等人
合并肾功能不全的患者应避免TDF,TAF或ETV调整剂量后可安全使用,研究显示,在基线eGFR为30~60 ml/min的患者口服TAF12个月时50%的患者eGFR增加 > 3 ml/min
HBV衣壳组装是病毒复制过程中的关键步骤。CAMs通过与HBV核心蛋白相互作用,干扰衣壳的正常组装,使病毒无法形成完整的、有感染能力的病毒颗粒,从而抑制病毒复制。目前处于临床研究阶段的有JNJ-6379 (JNJ-56136379)等。临床前研究显示,JNJ-6379可有效抑制HBV DNA和pgRNA水平,与NAs联合使用具有协同作用
ASO可与HBV RNA产生的mRNA互补结合,通过核酸内切酶H (RNase H)降解HBV RNA,从而抑制病毒蛋白的表达。如GS-9620,在动物实验和早期临床试验中显示出良好的降低HBsAg水平的效果
RNAi药物通过特异性识别并降解靶标HBV RNA,阻断病毒蛋白的合成。ALN-HBV和VIR-2218 (由ALN-HBV通过增强稳定化学技术改进,减少脱靶,种子介导结合,同时保持靶标抗病毒活性)是针对所有主要HBV转录物的研究性RNAi疗法
与预防性疫苗不同,治疗性疫苗主要用于已经感染HBV的患者。它通过激活患者自身的免疫系统,尤其是细胞免疫,打破免疫耐受,促使免疫系统识别并清除被病毒感染的细胞。赵华俊团队
TLR是一类模式识别受体,能够识别病原体相关分子模式,激活天然免疫和获得性免疫应答。TLR激动剂可以与特定的TLR结合,增强免疫细胞(如巨噬细胞、树突状细胞等)的活性,激活下游信号通路,诱导产生细胞因子和趋化因子(如INF-α/β),从而打破HBV感染导致的免疫耐受,通过抑制HBV衣壳形成或转录等方式,促进对病毒的清除
特异性的单克隆抗体可以直接靶向HBV的特定抗原,如乙肝表面抗原(HBsAg),阻断病毒与宿主细胞的结合,促进病毒的清除,同时还可能调节免疫反应,增强机体对HBV的免疫应答。此外,一些单克隆抗体还可以通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC),引导免疫细胞杀伤被病毒感染的细胞。Lenvervimab是由韩国永仁GC制药公司开发的重组HBIG单克隆抗体,作用机制尚不完全清楚。Lenvervimab耐受性良好,可将慢性HBV感染患者的HBsAg水平降低至检测不到的水平长达1个月。研究人员认为lenvervimab联合抗病毒药物或可能导致慢性HBV感染患者HBsAg的持续清除,以获得乙肝患者的功能性治愈
单克隆抗体疗法为乙肝治疗提供了从“抑制病毒”向“清除抗原”转型的新策略,临床进展验证了该路径的可行性,其强效、广谱的特点有望突破现有治疗瓶颈。但需警惕抗体依赖性增强(ADE)等潜在风险,长期疗效和安全性仍需大规模临床试验验证。
在HBV感染过程中,免疫检查点分子PD-1、CTLA-4、TIM-3和LAG-3在CHB中高表达,导致HBV特异性T细胞耗竭,使得病毒能够逃避免疫清除。而免疫检查点抑制剂(ICIs)可以阻断这些抑制性信号通路,重新激活T细胞的功能,增强机体对HBV感染细胞的免疫杀伤作用。临床数据显示PD-1抑制剂(nivolumab)在HBV相关肝癌患者中延长生存期至26.4周,联合疗法(如PD-1抑制剂 + 抗病毒药物或疫苗)可降低HBsAg并减少严重不良反应(发生率3.6%)
NAs与干扰素的联合治疗可通过协同作用提升疗效:NAs直接抑制HBV DNA聚合酶,快速降低病毒载量,而干扰素通过免疫调节促进HBeAg血清学转换和HBsAg清除。临床实施中,序贯治疗(先NAs后干扰素)与同步联合治疗是两种主流策略。序贯治疗是指先使用NAs抑制病毒复制,待ALT升高后加用或换用PEG-IFN-α;联合治疗则是同时使用NAs和PEG-IFN-α。一项荟萃分析显示,PEG-IFN-α联合NAs治疗相比单药治疗,可使HBeAg血清学转换率从单用NAs的约20%提升至30%~40%,部分患者可实现HBsAg清除(约5%~10%)
随着新型抗病毒药物的研发,探索新型药物与现有NAs或干扰素联合治疗成为研究热点。例如,CAMs与NAs联合,有望通过不同的作用机制协同抑制病毒复制,提高病毒学应答率。一项腾盛博药/VBI免疫疗法2期试验:乙肝病毒(HBV)候选免疫疗法BRII-179 (VBI-2601)与标准疗法PEG-IFN-α的联合治疗研究的期中分析显示,可提高PEG-IFN-α治疗结束和12周随访时的乙肝表面抗原(HBsAg)清除率约一倍,达到30%,且总体上安全性及耐受性良好
乙肝治疗的发展聚焦于精准化与安全性协同创新。个体化策略需基于患者免疫状态(如HBsAg水平、HBV基因型)联合新型生物标志物(HBcrAg、抗-HBc定量)构建动态预测模型,指导联合治疗方案优化;功能性治愈研究需确立HBsAg清除的持久性标准(如停药1年维持率),并推进cccDNA表观遗传沉默技术(CRISPR/dCas9等)与免疫疗法的深度整合。同步强化治疗风险管控,通过ALT动态监测及肝脏炎症标志物追踪,建立免疫激活相关肝炎加重的预警体系,最终实现疗效提升与临床安全性的双重突破。
目前NAs和干扰素等抗乙肝病毒药物在临床的广泛应用,为控制病情、改善患者预后发挥了重要作用。然而,现有治疗仍面临耐药、免疫功能重建困难等挑战,距离实现慢性乙型肝炎的完全治愈还有一定差距。当前CHB新药研发聚焦于免疫调节剂、治疗性疫苗、HBsAg释放抑制剂、HBV入胞抑制剂、cccDNA靶向药物、核衣壳装配抑制剂、多聚酶抑制剂、RNA干扰药物等。新型抗病毒药物的研发和联合治疗方案的优化为未来实现带来新的机遇。临床医生应根据患者的具体情况,选择个体化治疗方案,以提高治疗效果,最终实现慢性乙型肝炎的临床治愈。
*通讯作者。