胡琴，王可武，张涛

安徽省芜湖市第二人民医院，安徽 芜湖

收稿日期：2017年9月1日；录用日期：2017年9月14日；发布日期：2017年9月21日

分析1例克唑替尼治疗ALK基因阳性非小细胞肺癌导致肝损伤，予以减量后仍然达到PR (部分缓解partial response)的疗效，提示我们临床诊疗应个体化对待。

关键词 :克唑替尼，药物性肝损伤，肺癌

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患者，男，41岁，2015年10月无明显诱因下出现咳嗽、咳痰，无痰血、胸闷、胸痛、气促、发热、盗汗等不适。于外院就诊，胸部CT示：右侧胸腔积液，右肺肿块。行胸腔闭式引流，引流出胸水送检病理并包埋。(胸水包埋)见少许异型细胞，结合酶标符合腺癌，肺源性，CK(+)、Calretinin(-)、D2-40(-)、ck5/6(-)、NapsinA(+)、TTF-1(+)、ck7(+)、WT-1(-)、CEA(+)、CD15(-)。2015-11-09行AC(培美曲塞0.8卡铂670 mg)方案化疗3周期，末次化疗时间：2015-12-28，2016年2月肺部CT提示病情进展，3月1日行多西他赛120 mg + 安维汀600 mg化疗2周期疗效评价PR，因出现4度骨髓抑制，予以减量25%继续化疗2周期，疗效评价维持PR。后因骨髓抑制予以安维汀维持治疗。2016年8月复查腹部彩超示肝脏转移灶。2016-08-23日行紫杉醇280 mg单药化疗2周期，化疗后3度骨髓抑制，末次化疗时间：2016-09-27，2周期疗效评价PD并出现肝区疼痛。之后自购PD1抑制剂治疗(具体不详)，患者肝区疼痛明显，服用奥施康定80 mg q12h。2016年11月患者来我科就诊，2016-11-17胸腹部CT：左肺Ca侵犯纵隔伴肺内、纵隔淋巴结多发转移，右侧胸膜增厚伴胸腔积液(部分包裹)；右肺中下叶多发炎症心包腔少量积液；右腋窝淋巴结增大；胸椎密度异常，转移可能；肝脏多发转移及腹膜后多发淋巴结肿大。2016-11-20给予唑来膦酸抑制骨转移，2016-11-22给予肝穿刺活检术，标本送基因检测：EGFR KRAS BRAF ERBB2 PIK3CA均未检测到突变，而ALK基因融合阳性(FISH检测)，提示在常规剂量下患者对克唑替尼敏感性可能性较高。2016-12-05日始患者口服克唑替尼片250 mg bid，服药一周余后患者疼痛明显好转停服奥施康定。2016-12-30日复查胸腹部CT显示肺部及肝脏肿瘤明显缩小达PR。2016-12-30查谷丙转氨酶312 U/L，谷草转氨酶204 U/L，考虑药物性肝损伤，给予减量克唑替尼为250 mg qd并使用异甘草酸镁及还原性谷胱甘肽保肝药物， 2017-01-06 复查谷丙转氨酶904 U/L，谷草转氨酶463 U/L，患者转氨酶继续升高大于5倍正常值，胆红素正常范围，予以停用克唑替尼。患者此时乏力明显，低蛋白血症，予以异甘草酸镁及还原性谷胱甘肽、水飞蓟宾保肝治疗并加强营养支持治疗。 2017-01-09 谷丙转氨酶1133 U/L，谷草转氨酶669 U/L，胆红素仍正常，患者转氨酶继续升高，告知可能出现急性肝衰竭可能，请消化科会诊继续原方案保肝治疗。 2017-01-16 谷丙转氨酶838 U/L，谷草转氨酶284 U/L，患者转氨酶明显下降，继续保肝治疗。停用克唑替尼后患者再次出现肝区疼痛症状，重新服用奥施康定达60 mg q12h， 2017-02-01 复查谷丙转氨酶67 U/L，谷草转氨酶58 U/L，患者及家属治疗愿望强烈，充分沟通后在保肝治疗前提下重新克唑替尼250 mg qd治疗， 2017-02-07 谷丙转氨酶128 U/L，谷草转氨酶149 U/L，白蛋白32.5 g/L；考虑患者转氨酶继续上升，予以克唑替尼250 mg qd服两日停一日，并继续异甘草酸镁及还原性谷胱甘肽、水飞蓟宾保肝治疗，同时需服用奥施康定止痛治疗。2017-03-06复查胸、腹部CT提示病情进展。经反复权衡，继续服用克唑替尼250 mg qd治疗并加强保肝治疗，动态监测肝功能。2017-04-15日复查胸、腹部CT示肿瘤缩小。之后继续口服克唑替尼联合保肝药物治疗。期间曾试图加量为克唑替尼250 mg bid和qd交替使用，试用一周后患者转氨酶上升明显继续改为250 mg qd口服，2017-04-24谷丙转氨酶140 U/L，谷草转氨酶71 U/L，之后复查肝功能基本在正常值三倍以内，且患者症状缓解，停服止痛药物。 2017-07-20 胸腹部CT：右肺Ca侵犯纵隔伴肺内、纵隔淋巴结多发转移，右侧胸膜增厚伴胸腔积液(部分包裹)；右肺下叶部分肺不张部分胸椎体及右侧部分肋骨骨质密度异常，考虑转移性病变。肝脏多发结节及腹膜后多发淋巴结肿大，考虑转移性病变。疗效评价PR (见图1)。目前患者仍服用克唑替尼250 mg qd，

图1. 克唑替尼治疗前后肝脏和肺部病灶CT表现

已办理慈善赠药，生活质量高，无疼痛，仍需要服用甘草酸二胺胶囊及水飞蓟宾保肝治疗。

ALK最早是在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的一个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase, ALK)。在非小细胞肺癌(NSCLC)的患者中，ALK基因重排的阳性率约3%~5% [ 1 ] ，在腺癌、从未吸烟或少量吸烟的患者中，EML4-ALK融合机率较高，且与ALK阴性的非小细胞肺癌患者相比，阳性患者的年龄相对较轻。克唑替尼2011年在美国上市，为第一个用于治疗ALK阳性非小细胞肺癌的靶向治疗药物。研究发现克唑替尼显著改善ALK阳性NSCLC患者的生存期、反应率和有效期，同时具有较好的安全性 [ 2 ] [ 3 ] 。临床应用克唑替尼的不良反应主要有肝损伤、间质性肺病、QT间期延长、心动过缓以及视觉障碍、胃肠道反应等 [ 4 ] 。一项31例EML4-ALK融合基因阳性NSCLC患者接受克唑替尼治疗的研究中，产生的不良反应大部分为I~II级不良反应，III~IV级的不良反应主要包括转氨酶升高(16.1%)、恶心呕吐(3.2%)、便秘(3.2%)、白细胞降低(3.2%)和口腔黏膜炎(3.2%)；克唑替尼的毒性可被大部分患者耐受，但也有少数患者因不能耐受药物毒性而停止服药，大部分患者接受克唑替尼250 mg bid的治疗，其中1例(3.2%)患者因出现了4级转氨酶升高而使用克唑替尼200 mg，每日2次治疗 [ 5 ] 。

对于本病例，该患者青年男性，平素无饮酒不良嗜好，无病毒性肝炎病史，服用克唑替尼前肝功能正常，服用克唑替尼时未服用其他药物，在服用克唑替尼3周后出现肝损伤，减量后(250 mg qd)肝转氨酶仍继续上升，后予以暂时停用并加强保肝治疗，之后逐渐下降直至恢复正常。由此可见患者肝损伤与服用克唑替尼时间一致，虽然伴有肝脏转移瘤，但从病史诊治经过中，可以排除为肝脏转移所致的肝损伤，诊断为克唑替尼所致的肝损伤。该患者虽然出现IV级转氨酶升高，但胆红素始终未升高，所以非终身停药指征，可以再重新使用，后期减量并保肝治疗下，一直维持半量(250 mg qd)口服，副作用可以耐受，复查提示有效，试图加量，但肝转氨酶升高明显，这也提醒我们应该个体化治疗，对于个体来说，其耐受剂量可能为最适剂量，同样可以达到治疗量的作用。

目前，关于ALK抑制剂致肝损伤机制尚未完全阐明，类似的报道及回顾研究较少。作为临床医师，在日常工作中应熟悉药物可能出现的副反应，密切随访患者的生化指标并及时调整治疗方案，避免严重肝损害的发生。

胡 琴,王可武,张 涛. 克唑替尼致肝损伤1例诊治经过 1 Case of Hepatic Injury Induced by Crizotinib[J]. 药物资讯, 2017, 06(04): 90-93. http://dx.doi.org/10.12677/PI.2017.64015