本研究采用随机入组、平行对照方法，入组的患者为2012年9月~2014年1月至我院神经内科门诊就诊初诊病人。入组标准：① 根据焦虑症诊断标准(汉密尔顿焦虑量表HAMA) (详见附表1)及匹兹堡睡眠量表(PSQI)(详见附表2)筛选符合条件的伴发焦虑症的共病性失眠患者，即HAMA > 14分，PSQI ≥ 7分；② 年龄45~64岁；③ 至少半年内未服过免疫调节剂和激素制剂；④ 至少2周内未服过任何精神药物；⑤ 无酒精以及药物滥用史；⑥ 要求至少小学文化程度。排除标准：① 排除脑血管病、肿瘤、外伤、脑炎等大脑器质性疾病和甲状腺功能亢进等内分泌疾病，排除明显的血液系统等其他系统器质性病变；② 无严重的躯体疾病；③ 非妊娠或哺乳期妇女；④ 无合并其它精神疾病；⑤ 每周至少5天夜晚入睡时间变化超过2小时；⑥ 已服用过会影响睡眠的其他药物，如安定等。共78例。将符合以上标准的患者，随机分为A组、B组各39例，以上两组的病人之间的起始PSQI评分(P = 0.140)、HAMA评分(P = 0.630)、年龄(P = 0.245)、性别(P = 0.129)等因素选择具有可比性。

A组(西酞普兰组)口服西酞普兰20 mg，每日早餐后服用，为阳性对照组；B组(多塞平组)口服多塞平6.25~12.5 mg，每晚睡前30分钟服用，为治疗组。两组疗程均为12周。由经过培训的两名评定员于治疗前及治疗第4周末、第8周末、12周末对受试者进行匹兹堡睡眠指数量表(PSQI)及汉密尔顿焦虑量表(HAMA)测评，并记录不良反应。

睡眠质量评定采用匹茨堡睡眠质量指数量表，分为主观睡眠质量、睡眠潜伏期、睡眠持续性、习惯睡眠效率、睡眠紊乱、用睡眠药物和白天功能紊乱7个因子项，各因子项累计得分系PSQI总分。焦虑症状改善的评定采用汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评分变化分析。HAMA评分、PSQI评分按减分率判定疗效：≥75%为痊愈，≥50%为显效，≥25%为进步，<25%为无效。治疗依从性通过电话随访及门诊随访进行记录。

采用SPSS19.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差( x ¯ ± s)表示；配伍组资料采用方差分析；成组资料采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用Fisher精确概率检验(1/5以上格子的理论频数T < 5)分析A组与B组间。以P < 0.05为差异有统计学意义。

与治疗前(初始)相比，A、B两组失眠患者治疗第4周、8周、12周末主观睡眠质量、睡眠潜伏期、睡眠持续性、习惯睡眠效率、睡眠紊乱和白天功能紊乱6项因子及总PSQI评分均明显降低(P < 0.05) (见图1)。在治疗后第8周末、12周末两组失眠患者入睡时间评分、总睡眠时间评分及日间功能障碍评分降低更加明显(P < 0.001)，A、B两组间各时间点各项评分差异经t检验分析比较发现，8周末(P = 0.002)、12周末(P < 0.001)两组入睡时间评分差别具有统计学意义(见表1)。上述研究结果提示，小剂量西酞普兰和多塞平均可明显缩短共病性失眠患者的入睡时间，延长其总睡眠时间，提高自我睡眠满意程度，改善日间功能障碍，且伴随治疗时间的延长，治疗效果也明显提高。

图1. 小剂量多塞平及西酞普兰在治疗12周期间，对受试患者睡眠状况的影响。通过PSQI评分项及总PSQI评分来反映睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍和日间功能障碍6项因子

表1. 多塞平组与西酞普兰组患者不良反应比较(n = 39)

注：A组为西酞普兰组，B组为多塞平组。表格中计数为出现各不良反应次数，故不良反应次数大于例数。Fisher精确概率检验，P = 0.404 > 0.05，差异无统计学意义。

特别值得注意的是，两组间比较发现，在8周末及12周末时间点上，多塞平组患者入睡时间较西酞普兰组缩短更明显(分别为P = 0.002；P < 0.001)；与治疗后第4周末相比，西酞普兰组治疗后第8周末、12周末失眠患者自我睡眠质量评分降低不明显(P > 0.05)，而小剂量多塞平组失眠患者自我睡眠质量评分持续降低(P < 0.01) (图1，^#，A组治疗前后对比P < 0.05；^##，A组治疗前后对比P < 0.01；^，B组治疗前后对比P < 0.05；^^，B组治疗前后对比P < 0.01；^*，与A组，P < 0.01；^**，与A组，P < 0.001)。上述结果提示，多塞平可能对于患者入睡时间及主观睡眠质量的改善更加显著，小剂量多塞平对于焦虑症合并的共病性失眠的治疗可能更具临床意义。

与治疗前(初始)相比，A、B两组失眠患者治疗第4周、8周、12周末2组焦虑评分均明显降低(P < 0.05)。我们选用线性相关分别分析A、B两组患者各时间点PSQI评分(均值)与HAMA评分(均值)关系，分析结果提示A组患者PSQI评分(均值)与HAMA评分(均值)存在线性相关性(r = 0.990)；B组患者PSQI评分(均值)与HAMA评分(均值)亦存在线性相关性(r = 0.992) (见图2、图3)。且这种相关性均具有统计学意义(P < 0.01)。研究结果提示，A、B两组患者经治疗后伴随失眠状况的缓解，焦虑状况也得到了明显缓解，睡眠质量的改善与焦虑症状的改善可能存在内在的相关性联系。

总体而言，本次研究中不良反应发生率低。小剂量多塞平最常见得不良反应报道为头痛、失眠、血压升高、嗜睡、心慌等。且除不依从患者，其他患者随治疗进展，不良反应逐渐消失。我们对比分析发现，与西酞普兰组对比，两组患者的不良反应差异无统计学意义(P = 0.404) (见表1)。此外，研究中止率两组相似(A组7.9%，B组5.2%)，2例病人退出研究(A组 < 3%，B组 < 3%)。小剂量多塞平组没有明显记忆障碍、认知障碍、口干、视力模糊、心悸等等大剂量多塞平服用时易出现的等可能与抗胆碱能作用有关的不良反应记录。综上所述，我们的研究结果提示小剂量多塞平治疗伴发焦虑症的共病性失眠患者时，总体耐受性、依从性良好，与常规西酞普兰组之间的不良反应无明显差异性。

从本次研究的结果中我们可以看出，小剂量多塞平治疗伴发焦虑症的共病性失眠时，可明显改善受试者总睡眠时间、睡眠质量、日间功能障碍等。与目前国内外文献小剂量、极低剂量治疗报道比较 [ 6 ] [ 7 ] ，本研究中小剂量西酞普兰治疗伴发焦虑症的共病性失眠患者时，临床疗效相当，但不良反应发生率明显降低。因此，针对中国人群，进一步研究小剂量多塞平的合适剂量对于增加治疗依从性、减少副作用，进一步提高共病性睡眠的治疗效果都具有重要的临床意义。

图2. 西酞普兰组患者PSQI评分与HAMA评分直线相关性分析

图3. 多塞平组患者PSQI评分与HAMA评分直线相关性分析

多塞平作为传统的三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressants, TCAs)，小剂量治疗伴有焦虑症的失眠症受试者时显示睡眠质量有所改善，同时没有表现出大剂量多塞平应用时出现的抗胆碱能作用、食欲增加、体重增加或体位性低血压等常见的严重不良反应 [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] 。本治疗试验过程中小剂量多塞平组(12.5 mg/d)受试者入睡时间、睡眠质量、日间功能障碍等明显改善，仅有2例(5.3%)出现嗜睡，这与小剂量多塞平可改善睡眠最末阶段的睡眠质量，而没有次日残余的镇静作用 [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] 的相关报道一致。因此，小剂量多塞平适合于中国人群中合并焦虑症的共病性失眠的治疗，总体疗效较好，且副作用较少。然而，我们仍然需要深入研究多塞平的合适剂量及长期治疗安全性，对于增加治疗依从性、减少副作用、进一步提高共病性睡眠的治疗效果都具有重要的临床意义。此外，与常规剂量西酞普兰治疗组相比，通过本项研究发现小剂量多塞平可明显缩短伴发焦虑症的共病性失眠患者的入睡时间，多塞平组患者8周末及12周末入睡时间、主观睡眠质量较西酞普兰组改善更加明显(P < 0.01)。上述研究结果提示，小剂量多塞平对于伴发焦虑症的共病性失眠患者的入睡困难的治疗可能比西酞普兰更加有效。

迄今为止，包括多塞平在内的三环类抗抑郁药的确切药理学作用机制仍然不够清晰，对于其失眠调控的分子药理学机制仍然研究较少。近20年来关于TCA调控组织胺递质系统参与睡眠调控的基础与临床研究成为热门问题 [ 13 ] [ 14 ] 。与新型抗失眠症药物的研究结果对比发现，不同于依赖血药浓度提高GABA能抑制作用的药物(如艾司佐匹克隆)，小剂量多塞平的特点为其血药浓度与临床疗效是分离的。小剂量多塞平的临床疗效在睡眠最后一阶段相对增强，而睡眠初期，即多塞平血药浓度较高时，却显示出较低的临床疗效 [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] 。有学者认为，这可能是与人体在睡眠的最后阶段，体内组胺释放的水平升高，H1受体拮抗剂可拮抗、调节组织胺递质系统功能而参与睡眠功能的调节有关 [ 13 ] 。国外相关研究表明，组胺(Histamine, HA)在促觉醒过程中起着至关重要的作用 [ 10 ] ，HA能提高注意力和精神运动性能 [ 13 ] ，它可以促进有目的行为，如觅食 [ 14 ] 。另外，动物实验研究结果表明，缺乏HA的小鼠在活跃期开始时觉醒减少 [ 17 ] [ 18 ] 。所以，有学者推测 [ 15 ] 可能是组胺水平在觉醒后大幅增长，小剂量多塞平显示出明显的H1受体拮抗多调节作用；或者通过调控其他并行的觉醒状态和功能活动的促觉醒系统的活动增强，例如食欲素、去甲肾上腺素，而它们不会被多塞平阻断。总之，多塞平作为一种潜在的具有调控组胺递质系统功能的抗失眠药物，可能具有良好的临床应用前景，但其调控睡眠的细胞与分子药理学机制仍然需要进一步深入研究。

综上所述，我们认为，小剂量多塞平均适合推荐作为伴发焦虑症的共病性失眠患者的抗失眠治疗药物。但对于入睡困难明显的共病性失眠患者，小剂量多塞平可能明显优于西酞普兰片的效果。然而，本研究中仍然存在许多问题需要进一步研究，包括增加样本量、延长临床观察时间、两种药物的差异性、纳入更多的不良反应指标等，同时仍然需要进一步的研究多塞平调节睡眠功能的细胞与分子作用机制等。