杨洁，王瑞仓^*，杨永宾，李杰，袁军，李燕，郝洪岭

河北省人民医院，血液科，河北 石家庄

收稿日期：2019年11月2日；录用日期：2019年11月15日；发布日期：2019年11月22日

目的：本研究报道了同胞兄弟二人因贫血症状就诊，均诊断为微小病毒B₁₉致纯红细胞再生障碍性贫血，旨在提高对微小病毒B₁₉感染特点的了解，尤其是提高其对造血系统影响的认识。方法：回顾性分析1例微小病毒B₁₉感染致纯红细胞再生障碍性贫血的临床资料，对患者进行人微小病毒B₁₉ (DNA)定量检测、骨髓穿刺等检查，同时查阅文献进行总结分析。本病例报道已获得病人家属的知情同意。结果：患者临床表现为发热、乏力，血常规以贫血为主要表现，白细胞偏低，微小病毒B₁₉ (DNA)定量检测结果显示拷贝数较高，IgM抗体阳性，骨髓提示红系比例极低。结论：同胞兄弟二人同时感染微小病毒B₁₉致纯红细胞再生障碍性贫血较为少见。病毒DNA检测及IgM抗体检查，并结合骨髓结果，可明确诊断，治疗无需特殊处理，部分需应用大剂量静注人免疫球蛋白冲击，预后相对较好。

关键词 :微小病毒B₁₉，纯红细胞再生障碍性贫血，静注人免疫球蛋白

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人微小病毒B₁₉ (Parvovirus B₁₉, VB₁₉)是动物病毒中结构最简单、体积最小的DNA病毒。人类对此病毒普遍易感，大部分无症状或病情轻微，B₁₉病毒感染的临床表现和严重程度取决于宿主的机体生理和免疫状态，多呈自限性过程。DNA聚合酶链式反应(PCR)检测能准确判断VB₁₉复制，结合临床，可反映病毒感染情况 [ 1 ]，抗体可于病毒感染后数天至数周出现，其存在时间长，可数月数年甚至终生 [ 2 ]。VB₁₉对骨髓造血系统的幼红细胞有特殊亲和力，病毒感染后，通过与其特异性受体结合，加速宿主细胞凋亡，诱发免疫反应 [ 3 ]。

患者李XX，男，17岁，主因间断发热伴头晕、恶心、乏力8天于2017-07-08入院。患者发热时体温最高可升至39.4℃，伴头晕、恶心、乏力，曾伴畏寒、寒战，偶有干咳、咽部不适，面色苍白进行性加重。入院后查体：贫血貌，全身浅表淋巴结未及肿大。心肺查体无异常。腹软无压痛，肝肋下未触及，脾肋下4 cm，质中，无压痛，肝肾区无叩击痛，移动性浊音阴性。双下肢无水肿。入院完善相关检查：尿液分析：潜血：±，蛋白质：±，红细胞/H：11.68个/HPF；血常规：白细胞2.60 × 10⁹/L，中性粒细胞1.43 × 10⁹/L，淋巴细胞0.95 × 10⁹/L，RBC2.23 × 10¹²/L，HGB73.00 g/L，PLT159.00 × 10⁹/L，Ret0.91%，网织红细胞绝对值：20.3 × 10⁹/L；生化全项：总蛋白：64.6 g/L，总胆红素：39.6 umol/L，直接胆红素：7.6 umol/L，间接胆红素：32.00 umol/L，ALT：116.0 U/L，AST：111.1 U/L，乳酸脱氢酶1150.7 IU/L，羟丁酸脱氢酶：844.4 IU/L，尿素：8.77 mmol/L，肌酐正常；血清铁代谢：铁蛋白：6898.7 ng/mL，血清铁：36.36 umol/L，血清总铁结合力：40.49 umol/L，转铁蛋白：151 mg/dL，不饱和铁结合力：4.13 umol/L；血清叶酸、维生素B12水平正常；降钙素原PCT：1.81 ng/mL；CRP29.80 mg/L；抗链O、类风湿因子、血沉、便常规 + OB、甲功四项、抗核抗体、结核抗体、肝炎全项、铜蓝蛋白、抗人球蛋白试验及PNH均未见异常。溶血九项：G6PD、高铁血红蛋白还原试验、异丙醇、变性珠蛋白小体、血红蛋白电泳均未见异常，红细胞渗透脆性试验开始溶血患者0.52 (↑)，红细胞渗透脆性试验完全溶血正常。地中海贫血基因突变检测结果：α-地中海贫血基因缺失、α-地中海贫血基因突变、β-地中海贫血基因突变均未见异常。人微小病毒B₁₉ (DNA)定量检测：5.506 × 10⁷拷贝/ml (参考值范围 < 250拷贝/ml)。微小病毒B₁₉抗体——IgM阳性；微小病毒B₁₉抗体——IgG阴性。胸部CT示(图1、图2)：右肺下叶前基底段微小结节影。心腔内密度减低，贫血？低蛋白血症？脾大。腹部彩超示(图3)：脾大，脾静脉增宽，胆囊沉积物，肝脏、胰腺、双肾结构未见明显异常；骨髓涂片细胞学结果：1) 骨髓增生活跃，粒系占53.5%，红系占2.5%，粒红比值21.4:1。2) 粒系比例正常，形态无明显异常。3) 红系比例减低，成熟红细胞大小不一。4) 淋巴细胞比例增高，为成熟淋巴细胞。5) 可见4.5%分类不明细胞，该细胞体积大小不一，呈圆形、椭圆形或不规则形；核染色质粗糙，核仁隐现不一；胞浆量中等或丰富，染蓝色、深蓝色，部分浆内可见少量细小颗粒。形态似淋系。POX阴性。6) 全片共见巨核细胞约5个，血小板少见。7) 网状细胞易见。血象：1) 白细胞数减少。2) 粒细胞比例减低，偶见幼稚粒细胞。3) 成熟红细胞大小不一，计数100个白细胞未见有核红细胞。4) 淋巴细胞比例增高，为成熟淋巴细胞。5) 可见7%分类不明细胞。6) 血小板单个、小堆分布。意见：骨髓分类可见4.5%分类不明细胞。骨髓活检结果(图4)：少量骨髓组织，造血面积约30%，巨核细胞及浆细胞样细胞较多，其他各系细胞存在。免疫组化染色：CD42b (+)，CD71 (极少)，MPO (++)，CD34 (−)，CD3 (+)，CD20 (+−)。特殊染色：网状纤维(+−)，Masson (−)。

图1. 胸部CT

图2. 肝脾CT

图3. 肝脾超声

图4. 骨髓病理图片

患者住院期间其胞弟(14岁)也因乏力就诊我院门诊，查血常规提示：白细胞3.60 × 10⁹/L，中性粒细胞1.83 × 10⁹/L，RBC2.93 × 10¹²/L，HGB83.00 g/L，PLT178.00 × 10⁹/L；人微小病毒B₁₉ (DNA)定量检测：7.312 × 10⁵拷贝/ml (参考值范围 < 250拷贝/ml)；微小病毒B₁₉抗体——IgM阳性；微小病毒B₁₉抗体——IgG阴性。骨髓报告：1) 骨髓增生活跃，粒系占56%，红系占5.5%，粒红比值10.2:1。2) 粒系比例正常，少部分粒细胞体积偏大。3) 红系比例减低，成熟红细胞大小不一。4) 淋巴细胞比例增高，为成熟淋巴细胞。5) 可见2%分类不明细胞。6) 网状细胞易见，可见吞噬性网状细胞。7) 全片共见巨核细胞约57个，血小板单个分布。血象：1) 白细胞数无明显增减。2) 粒细胞比例减低，形态未见明显异常。3) 成熟红细胞大小不一，计数100个白细胞未见有核红细胞。4) 淋巴细胞比例增高，为成熟淋巴细胞(67%)，异型淋巴细胞4%。5) 可见3%分类不明细胞。6) 血小板单个、小堆分布。意见：骨髓分类显示红系比例减低，可见2%分类不明细胞，网状细胞易见，请结合临床。未给予兄弟二人特殊治疗，仅口服“地榆升白片、叶酸、甲钴胺片”等升高血细胞的药物，2周后复查血常规、肝功能均恢复正常。

微小病毒B₁₉属于细小病毒科，是目前发现的最小的单链DNA病毒，1974年被首次发现，普通人群中阳性率高达30%~60%，致病与宿主的免疫状态有关，一般呈轻症急性感染，儿童感染常表现为红斑，成人可出现为关节病，妊娠妇女感染可导致胎儿水肿 [ 4 ] [ 5 ]。骨髓组织有高度亲和性，红细胞及巨核细胞上有病毒的受体，即P抗原 [ 6 ]，其非结构蛋白(NS1)成份具有细胞毒性作用 [ 7 ]，其可引起细胞凋亡。如感染的个体体液有免疫缺陷，感染常持续存在，骨髓中三系前体细胞均可因微小病毒B₁₉选择性抑制而致全血细胞减少 [ 8 ]。此外，微小病毒B₁₉感染还可导致再生障碍性贫血(AA)，发病机制包括VB₁₉产生肿瘤坏死因子、γ-干扰素及直接破坏造血细胞。微小病毒B₁₉以在红系祖细胞、巨核细胞、内皮细胞及肌细胞等处存在的特异性受体P抗原来对多系统造成炎症反应 [ 9 ]，常引起再生障碍性贫血危象、血小板减少性紫癜、心脏受损等症状。微小病毒B₁₉对骨髓系的红系成分有明显的亲和性，其靶细胞为幼稚红细胞，特异性的感染和溶解靶细胞，在祖母红细胞内持续性复制可导致祖母红细胞裂解、红系增殖受抑制，导致红细胞生成的急性自限性停滞，最终导致纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)。PRCA是指因骨髓中红系显著减少所致的贫血，发病率占再生障碍性贫血的3%左右。临床分为急性和慢性，按病因可分为原发性和继发性。原发性PRCA病因不明；继发性PRCA病因包括有药物、部分胸腺肿瘤、HIV病毒、微小病毒B₁₉感染 [ 10 ]、药物、异基因造血干细胞移植等 [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]，其中最常见的病因为VB₁₉感染。

微小病毒B₁₉感染致PRCA是一种免疫性疾病，治疗上应用抗病毒药物并不适合。目前最有效的治疗方法是静注人免疫球蛋白(IVIG)疗法，IVIG含有能够中和VB₁₉病毒的IgG抗体。大剂量IVIG有助于治疗VB₁₉感染致PRCA [ 14 ]，但最佳给药剂量和疗程尚不确定。现有治疗方案仅根据小规模的回顾性病例和患者对治疗的反应进行分析，IVIG目前常用剂量为400 mg/kg，连续使用10天。

另外还有少见的感染VB₁₉导致自身免疫性溶血性贫血(AIHA)合并噬血细胞综合征的报道 [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]，但患者骨髓检查并未发现吞噬血小板的现象。微小病毒B₁₉还是一种亲肝病毒，感染后可导致急性肝炎 [ 18 ]，有关于急性肝炎后微小病毒B₁₉感染导致重型再生障碍性贫血的报道显示 [ 19 ]，既往体健的男性感染VB₁₉后出现了持续性黄疸，临床检验证实了肝损伤、黄疸、全血细胞减少，骨髓活检提示造血细胞发育不全，被脂肪组织替代，即发生了肝炎相关性再生障碍性贫血。尽管VB₁₉相关肝炎常呈自限性，尤其在成人，但有时也会导致复杂的爆发性肝炎和获得性AA，即肝炎相关性AA。

本文中的同胞兄弟二人同时感染微小病毒B₁₉致PRCA，先后出现了以贫血为主的临床症状，通过血常规、骨髓检查、微小病毒B₁₉抗体及DNA定量检测等辅助检查，诊断明确，2周后均自愈。通过以上的介绍希望加深我们对微小病毒B₁₉的认识，在临床工作中尽早识别，尽早治疗，以免出现严重的后果。

杨 洁,王瑞仓,杨永宾,李 杰,袁 军,李 燕,郝洪岭. 个案报道和文献复习：同胞兄弟同时感染微小病毒B₁₉致纯红细胞再生障碍性贫血A Case Report and Review of the Literature: Pure Red Cell Aplasia Occurs in Two Brothers Caused by Infected with Parvovirus B₁₉[J]. 临床医学进展, 2019, 09(11): 1328-1333. https://doi.org/10.12677/ACM.2019.911205