Stability Analysis of Drug-Resistant Tuberculosis Model in a Two-Patch Environment
A two-patch drug-resistant tuberculosis model is formulated to investigate the impact of population migration on the spread of drug-resistant tuberculosis. Firstly, by using the next generation matrix method, the basic reproduction number was obtained. Secondly, the global asymptotic stability of disease-free equilibrium point is proved, by using the theory of stability of differential equations. And the global asymptotic stability of endemic equilibrium point by constructing the Lyapunov function is proved. Finally, a sensitivity analysis of the basic reproduction number and numerical simulation of the model. The numerical simulation shows that the increase in migration rate and drug-resistance conversion rate will lead to an increase in the number of patients with resistance to resistance. The increase in migration rate and drug resistance at the same time will have a negative impact on the number of patients with drug-resistant tuberculosis. Therefore, to reduce the conversion rate of Drug-Sensitive tuberculosis to Drug-Resistant tuberculosis on the basis of reasonable control of migration, which can more effectively control the spread of tuberculosis.
Two-Patch Model
结核病(TB)是由结核分枝杆菌引起的一种慢性传染病,当结核病患者将细菌排出到空气中时,结核分枝杆菌就会传播。《2023年全球结核病报告》指出,2022年全球约有1060万人患结核病,比2021年的1030万人有所上升
1962年,Waaler等人
当今时代,交通越来越便捷,各国家、城市之间的人口流动越来越频繁,给传染病的控制带来很大的挑战。早在1976年,Hethoote
目前关于结核病和双斑块结核病的动力学模型较多,研究者更多地倾向于使用更复杂的数学模型,比如将人口迁移、疫苗接种等因素考虑在模型中,以更好地描述结核病在实际生活中的传播和演化。但是,很多学者忽略了结核病治疗不当可能会转变为更难治疗的耐药结核病,也忽略了城市间的人口流动会给耐药结核病的控制带来更大的困难,因此本文在总结以往结核病模型和斑块模型的基础上,通过建立双斑块耐药结核病模型,对模型的稳定性进行研究,并采用敏感性分析和数值模拟分析迁移率和耐药性转化率对药物敏感性结核病(DS-TB)和耐药结核病(DR-TB)传播造成的影响。
为了进一步研究城市间DR-TB的传播对模型全局动力学的影响,在文献
假设潜伏者、DS-TB患者和DR-TB患者由于相关部门的管控措施或自身患病等原因不宜出行,不进行迁移
(1)
其中,
表示t时刻斑块1的人口总数,
表示t时刻斑块2的人口总数,
表示t时刻人口总数。
,
,
,在
由生物学意义,系统(1)满足初始条件: ,其中 。
参数 |
含义( ) |
斑块1参数取值 |
来源 |
斑块2参数取值 |
来源 |
|
斑块i的出生人数 |
200000 |
假设 |
180000 |
假设 |
|
从潜伏状态到活动性结核病患者的进展率 |
0.05 |
假设 |
0.08 |
假设 |
|
有效接触感染率 |
变量 |
假设 |
变量 |
假设 |
|
感染后立刻变成潜伏者所占的比例 |
0.6 |
|
0.6 |
|
|
耐药性丧失率 |
0.075 |
|
0.075 |
|
|
耐药性患者的比例 |
0.05 |
|
0.05 |
|
|
药物敏感性结核病患者的治愈率 |
0.125 |
|
0.125 |
|
|
耐药性结核病患者的治愈率 |
0.0417 |
|
0.0417 |
|
|
斑块i中药物敏感性患者和耐药性患者的权重系数 |
1.5 |
|
1.5 |
|
|
斑块i中人口的自然死亡率 |
0.00677 |
假设 |
0.00680 |
假设 |
|
斑块j向斑块i的迁移率 |
变量 |
假设 |
变量 |
假设 |
定理1 当初值 时,对所有 ,模型(1)的解都保持非负。
证明参考Huo等人
,
有
,
记
.
有
.
即
.
将上式两端同时在 上积分:
.
因此
利用同样的方法可以得到 。因此,对于所有 ,模型(1)的解都非负。
定理2 系统(1)存在正向不变集 ,其中 , 。
证明参考Liu等人
其中, .当 ,有 ,有 。当 时, 逐渐接近 。因此,系统(1)存在正向不变集 。
定理3 系统(1)具有唯一的无病平衡点 。
证明根据无病平衡点的定义,设置感染变量 代入模型(1)。再由
有
即
可记为
。由于G的所有非对角元素都为负且每一列的元素之和都为正,由Salmani等人
由
,
有
即
由于矩阵C具有正的列和负的非对角项,因此,由Salmani等人
为了研究系统(1)的定性特性,计算耐药结核病是否流行的阈值对耐药结核病的控制具有重要意义。为了使表达式更简单,定义 , , , , , ,
, , , 。
根据Driessche等人
,
且
新感染项的矩阵F和剩余转移项的矩阵V如下所示:
因此基本再生数表示为 ,其中 表示下一代矩阵的谱半径,因此得到系统的基本再生数为 。其中,
为了讨论无病平衡点P0的稳定性,根据Driessche等人
引理1 如果O是非负矩阵,Q是非奇异M-矩阵,则
其中 : 是矩阵A的特征值。
定理4 在非负初始条件下,若 ,系统的无病平衡点是局部渐近稳定的;若 ,系统是不稳定的。
证明因为系统在无病平衡点P0处的雅可比矩阵为
其中,
记
那么J0的特征值就是 的特征值和J4的特征值。
首先,由于C和G都是非奇异M-矩阵,因此H是非奇异M-矩阵,由文献
其次,因为F是一个非负矩阵,且V是一个非奇异M-矩阵,所以由引理1有 ,即 ,所以 的特征值均具有负实部,因此,当 时,无病平衡点P0是局部渐近稳定的。
最后,由引理1,当 ,即 ,也就是说 时, 的所有特征值中至少存在一个实部大于0的特征值。因此,当 时,无病平衡点P0不稳定。
定理5 在非负初始条件下,如果 ,则系统的无病平衡点是全局渐近稳定的。
证明系统(1)可表示为
(2)
其中 。方程组(2)的第2个方程和第三个方程在 下,有以下不等式:
(3)
由方程组(2)的第4个方程和方程组(3)定义一个辅助线性系统,记为:
(4)
即
(5)
方程组(4)的右端有系数矩阵 , ,即 ,因此 的每个特征值都在左半平面,故方程组(4)的每个正解都满足 。
记 ,那么(5)可写为 , 的所有非对角线项非负,记 ,
使用Smith的比较原理
因为随着 , , 的每个正解都趋于0。对于方程组(2)的第5个方程,当 时,
这个系统具有系数矩阵 。由于 的所有特征值位于左半平面,因此 。
由于 。那么对于方程组(2)的第1个方程则有
可表示为
其中,
该方程组的解被分为齐次解和特解。因为
是一个负的非奇异M-矩阵,所以
,根据Salmani等人
如果 ,对于给出的耐药结核病模型,令模型(1)的等式右端为0,求解方程组可得正的且唯一的疾病流行状态 。其中,
定理7 当 时,系统(1)的地方病平衡点 在正不变集上是全局渐近稳定的。
证明 为了证明疾病当前状态的全局渐近稳定性,参考文献
(6)
(7)
对于地方病平衡点 满足以下两个方程组:
(8)
(9)
对函数 求微分后,有
(10)
将 代入(10)中得
(11)
选择正常数
满足如下方程组
(12)
将(12)代入(11)可以得到
(13)
由方程组(8)的第四个方程 和方程组(12)的第四个方程 ,可得
显然,以上两式相减可得
因为 ,故有
(14)
考虑函数 ,方程(14)两边同乘 ,有
(15)
由方程组(8)的第二个方程 和(12)的第二个方程 可得
显然,以上两式相减可得:
(16)
考虑函数 ,方程(16)两边同乘 ,有
(17)
其中 ,且 。
将方程(15)和(17)代入(13)得:
(18)
取 ,将 的值代入方程(18)得:
(19)
同理可得:
(20)
因此定义Lyapunov函数为:
则
由方程(19)和(20)可得:
所以,
因此, 当且仅当 时,等式 成立。因此,出当 时,地方病平衡点具有全局渐近稳定性。
通常情况下,敏感性分析可以得到哪些参数对基本再生数R0有正影响,哪些参数对R0有负影响,对基本再生数进行敏感性分析有助于疾病防控提出更可靠的措施。敏感性指数通常由变量对参数的偏导数来定义
显然,参数 对 有正影响,这意味着,随着有效接触感染率、DS-TB患者与DR-TB患者的权重系数、从潜伏状态到DS-TB感染状态的进展率以及DS-TB转化为DR-TB的比例这四个参数值的增大, 也会随之增大,反之, 会减小。另一方面,参数 对 有负影响,也就是说,随着DS-TB的治愈率、DR-TB的治愈率以及耐药性丧失率的增大, 会随之减小。因此,在对DR-TB进行控制的过程中,可以从降低有效接触感染率、减少结核病向耐药结核病转化的比例、提高耐药结核病的治愈率等方面入手,提出更加合理的措施来减少DR-TB的传播。
为了更全面地了解DR-TB在斑块之间的传播,下面对不同情况进行了数值模拟。
首先,考虑两斑块间不存在迁移,对系统平衡点处的稳定性进行模拟,设
,
,其余参数的取值参考
下面考虑两斑块间存在迁移时,迁移率的改变对DS-TB和DR-TB患者人数的影响,模拟结果如
在对不同的迁移率进行模拟的过程中发现,对于同一斑块来说迁入人口相对于迁出人口来说对DR-TB患者人数影响更大,结合敏感性分析中得到的耐药性转化率bi对基本再生数有正影响,因此,最后通过调整迁移率mij和耐药转化率bi模拟两者对DR-TB患者人数Di的影响,模拟结果如
本文在考虑结核病出现耐药性的基础上建立了一个具有迁移的双斑块DR-TB动力学模型,并对模型的动力学特征进行了分析。数值模拟结果表明,当 且 时,DS-TB和DR-TB在两个斑块中都会消失;当 且 时,DS-TB和DR-TB在两个斑块都会持续存在;当 且 或者当 且 时,DS-TB和DR-TB会在其中一个斑块流行,在另一个斑块疾病消失。通过模拟迁移率对两个斑块的DS-TB患者和DR-TB患者人数的影响中发现,人口迁出有利于当前斑块的疾病控制,但会给
人口迁入斑块的疾病控制带来压力。通过敏感性分析和数值模拟发现,在降低迁入率的基础上,降低耐药性转化率更有利于DR-TB的控制。因此,疾病大流行期间,要在合理控制迁移率的基础上,提高结核病患者的就医意识与治疗依存性,加强对结核病患者的治疗,降低药物敏感结核病向耐药结核病的转化率,能更有效控制结核病的传播。
1) 项目名称:云南省研究生优质课程建设项目《高等概率论》(无编号)。
2) 项目名称:大数据时代下“以赛促建”的《概率论与数理统计》课程教学模式与评价机制研究,项目编号:2022JG-024。
*第一作者。
#通讯作者。