主动脉夹层是常见的危及生命的疾病 [1] 。不幸的是，没有特异性的预测诊断工具以及用于临床实践的药物可预防AD进展。因此，仍需要研究其发病机制及潜在治疗方法。以马凡综合症为代表的AD属于遗传性疾病 [2] ，而自发性发病的则属于散发性，且具有年龄、性别、吸烟 [3] [4] 、高血压及血脂紊乱等特征。遗传与散发型AD共有病理特点，表现为VSMCs损伤丢失，弹性纤维破坏，炎症因子分泌增多，最终引起主动脉壁弱化，主动脉扩张，夹层破裂。了解主动脉变性的分子机制，包括细胞凋亡途径在这一过程中的潜在作用，为预防治疗方面奠定一定的理论基础。

有研究使用非靶向代谢组学和质谱法分别测定发现血浆代谢物琥珀酸在主动脉夹层与主动脉瘤组中升高，可以作为生物标志物，及潜在治疗靶点 [5] 。另外一项研究表明TMAO可以作为AD的辅助诊断生物标志物 [6] 。其他研究显示鞘氨酸、植物鞘氨酸和神经酰胺在Stanford A型与Stanford B型AD中含量差异有统计学意义，可以作为生物标志物区分A与B型AD [7] 。既往研究中，丙酮酸是体内产生的三碳酮酸，它是糖酵解途径的最终产物，丙酮酸在三大营养物质的代谢联系中起着重要的枢纽作用 [8] ，有抗氧化作用 [9] 。在本研究中我们选取人血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell, VSMC)，用血管紧张素II (Angiotensin II, Ang II)干预刺激细胞建立VSMC损伤模型，用不同浓度的特异性代谢物丙酮酸干预损伤细胞，再通过CCK8、TUNEL及流式等实验检测细胞凋亡情况。旨在探索血浆代谢物丙酮酸对血管平滑肌细胞的凋亡作用。

主动脉夹层其发生机理与遗传因素、血液动力学和分子生物学，以及免疫炎症等多方面共同作用。病理变化过程主要有血栓形成、细胞外基质(Extracellular Matrix, ECM)的降解、免疫炎症反应、VSMC凋亡及表型转换出现异常等 [10] - [12] 。

细胞凋亡已被提出参与AD发生发展过程中应激诱导的SMC损伤 [13] 。我们的研究发现不同浓度的PA对细胞活力的影响不同，PA干预受损细胞之后，细胞呈现活力恢复趋势。丙酮酸(2 mmol/L)干预受损细胞模型，可以在一定程度上恢复细胞凋亡。

PA是一种重要的有机小分子，也是一种很弱的有机酸。PA既具有羧酸和酮的性质，又具有α-酮酸的性质。PA是最简单的α-酮酸，属于羰基酸。PA也是体内产生的三碳酮酸，它是糖酵解途径的最终产物，在细胞浆中还原成乳酸供能，或进入线粒体内氧化生成乙酰辅酶A，进入三羧酸循环，被氧化成二氧化碳和水，完成葡萄糖的有氧氧化供能过程。因此，PA是糖代谢中具有关键作用的中间产物。PA可通过乙酰辅酶A和三羧酸循环实现体内糖、脂肪和氨基酸间的互相转化，因此，PA在三大营养物质的代谢联系中起着重要的枢纽作用 [8] [9] 。PA除了在三大营养物质代谢方面起重要作用外，在抗氧化方面也起着关键作用 [9] 。

在本研究中我们应用Ang II诱导VSMC细胞凋亡，然后再用丙酮酸干预细胞，结果细胞凋亡减少，说明丙酮酸(PA)可以抑制细胞凋亡。PA是三羧酸循环的重要组成部分，它是由磷酸烯醇式丙酮酸(Phosphoenol pyruvate, PEP)在丙酮酸激酶催化作用下产生的。当细胞内PA增加时催化其所需的丙酮酸激酶可能相应也增加，那么丙酮酸激酶上游丙酮酸激酶激动剂M2 (pyruvate kinase M2, PKM2)也处在较高水平。有一项研究阐明我们分析了急性胸主动脉夹层患者(TAAD)和β-氨基丙腈富马酸盐(BAPN)诱导的TAAD小鼠模型的主动脉组织中，观察到主动脉病变中PKM 2水平升高。用PKM 2激活剂TEPP-46治疗显著减弱了小鼠模型中TAAD的进展，如降低了发病率和主动脉的管腔直径来证明的 [14] 。此外，当用TEPP-46处理时，BAPN诱导的小鼠的胸部肿块显示单核细胞和巨噬细胞浸润减少，IL-1β、MMP和ROS水平降低。此外，TEPP-46处理还通过下调p-STAT 3和HIF 1-α抑制NOD样受体(NLR)家族和含pyrin结构域蛋白3(NLRP 3)炎性体的活化 [14] 。以上其他研究中得出PKM2激活剂TEPP-46增加降低胸主动脉夹层的发生发展，所以本部分研究中得出PA抑制细胞凋亡可能也是类似机制所致。

综上所述，丙酮酸作为三羧酸循环的重要产物，其抑制细胞凋亡可能与其抗氧化、抗炎、提供能量等特性有关。丙酮酸恢复Ang II干预损伤的血管平滑肌细胞活力。丙酮酸抑制Ang II干预的血管平滑肌细胞进一步凋亡，并有望成为潜在的Stanford B型AD治疗靶点。

新疆维吾尔自治区自然科学基金资助项目(2022D01D66)；新疆维吾尔自治区重点研发任务专项(2022B03022-3)。

^*通讯作者。