1. 引言

复发性流产(recurrent spontaneous abortion, RSA)指妇女连续发生2次及以上在妊娠28周之前的妊娠终止[1]，流行病学调查显示，我国RSA的发病率为0.5%~2% [2]，且近年来随着生育政策的改变，愈来愈多高龄妇女有再次生育意愿，复发性流产的概率也逐渐上升，严重影响社会和家庭的和谐发展，已成为医生、患者的难题之一。

在中医学中，复发性流产(RSA)被归类为“滑胎”和“数堕胎”等范畴。其病机有气血亏虚、气滞血瘀、脾肾两虚等，而其中最重要的当属先天之肾出现亏损不足，继而导致冲任不固，出现滑胎。早在隋代的《诸病源候论》中就有记载，妊娠期间腰痛是“喜堕胎”的征兆，这表明古人已经认识到肾与胞胎的密切关系。清代名医张锡纯创制的寿胎丸，至今仍被广泛用于治疗滑胎，其基本原则便是补肾。近代国医大师罗元恺进一步提出“肾–天癸–冲任–子宫轴”的理论，明确指出肾藏精，主管生殖和发育，是孕育生命的根基[3]。因此，肾精对胞胎的生长、发育和维系起着至关重要的作用，这为补肾填精法在治疗RSA中的应用提供了坚实的理论基础。目前，RSA的病因复杂，大部分患者流产原因不明。西医治疗主要有免疫治疗、激素治疗和抗凝治疗。然而，这些治疗方法不仅价格昂贵，疗效尚不确定，还可能引发出血和过敏等不良反应，因此临床应用有限[4] [5]。相比之下，中医通过辨病辨证用药，在治疗RSA方面展现出独特的优势，已成为治疗RSA的重要手段，为众多患者带来了希望和康复的可能。

PI3K-AKT信号通路在胚胎植入过程中扮演着关键的调控角色，近年来在妇科研究中受到广泛关注。研究表明，PI3K-AKT通路与妊娠相关的多种因素密切相关，包括胚胎着床、胚胎发育和子宫内膜的准备过程中，都发挥了重要作用[6]。文章在查阅大量国内外文献的基础上，综述了补肾中药基于PI3K-AKT信号通路防治RSA的机制研究。希望通过这项综述，为治疗RSA的中药研发和临床诊疗提供宝贵的参考。这一综述不仅有助于进一步理解补肾中药在RSA中的作用机制，还为未来的研究和临床应用开辟了新的路径。

2. PI3K-AKT信号通路

经典信号通路PI3K-AKT，是细胞中一条广泛存在的关键通道，它以多种方式在我们的身体中发挥着重要的作用。无论是磷酸化、棕榈酰化还是泛素化，它都在细胞的多个层面发挥着重要的调控作用。让我们来看看其中的一些关键成分。首先是PI3K，它可以分为I、II、III三类。而根据受体类型的不同，I类又被细分为IA类和IB类。IA类具有一项关键的功能，就是通过招募带有磷酸酪氨酸的信号体，对滋养细胞的发育起到了至关重要的作用[7]。另一个重要的成分是AKT，是一种特异性蛋白激酶，也被称为蛋白激酶B。AKT有三个亚型，分别是AKT1、AKT2和AKT3。这些亚型在细胞的发育以及肿瘤的发生等方面都扮演着重要的角色。PI3K-AKT信号通路出现异常可能导致多种疾病，比如癌病、炎症、免疫功能缺陷和血糖代谢异常等[8]。了解PI3K-AKT通路的运作，我们就能更好地为相关疾病的治疗找到新的突破口。

3. PI3K-AKT信号通路在RSA中的调控作用

滋养层细胞发育异常是导致复发性流产(RSA)的主要原因之一。治疗的关键在于抑制细胞凋亡，促进细胞的迁移和侵袭，确保母胎间的血管生成。PI3K-AKT信号通路在防治RSA中扮演着重要角色，其中涉及多种生物分子的参与，包括血管内皮生长因子(VEGFA)、Bcl-2相关Ｘ(Bax)、滋养细胞B淋巴细胞瘤-2 (Bcl-2)、STOX1、复发性流产绒毛中羟酰基辅酶a脱氢酶α亚基(HADHA)和miR-187等。VEGFA作为生长因子家族的一员，通过作用于血管内皮，参与血管形成、胚胎发育等过程。PI3K-AKT信号通路可以通过调节VEGFA的表达和分泌来影响血管生成过程，从而在滋养层细胞中发挥关键作用[9] [10]。在细胞凋亡过程中，Bcl-2和Bax是两个重要的调节因子。PI3K-AKT信号通路可以通过调节Bcl-2和Bax的表达和活性来影响细胞的凋亡过程，PI3K-AKT信号通路的活化可能会导致Bcl-2的表达水平升高、Bax的表达减弱，从而抑制细胞的凋亡，而减少妊娠丢失[11]。此外，敲低整合素A6会影响HTR8/SVneo细胞的增殖，抑制Bcl-2表达，进而影响胚胎植入[12]。转录因子STOX1的下调会抑制PI3K/AKT信号通路，使Bcl-2下降，Bax升高，阻碍细胞增殖和迁移[13]。HADHA对PI3K-AKT信号通路起负调控作用，当HADHA被敲低时，PI3K-AKT通路被激活，促进滋养层细胞的迁移和侵袭。而miR-187则通过调控Bcl-2、MMP-9等分子，压制PI3K-AKT信号通路，使细胞的生长发育过程受到影响，从而引发RSA [14] [15]。然而，目前PI3K-AKT信号通路在RSA中的作用机制尚未完全明确，仍需进一步研究。

4. 单味补肾中药调控PI3K-AKT通路治疗RSA的研究

菟丝子：《山东中药》中记载其有治疗妇人习惯性流产。菟丝子在临床应用于治疗妇科疾病疗效显著，张锡纯称其为最善治流产之药。寿胎丸和毓麟珠是治疗滑胎、久不受孕的良方，两方中皆重用了菟丝子。据研究，菟丝子有调节性激素功能作用，并且还有提高免疫力、抗疲劳等作用[16]，其主要化学成分包括黄酮类、甾醇类、糖类和生物碱等[17]。其相关提取物可增加滋养层细胞的增殖活性，减少细胞凋亡，进而预防RSA [18]。MMP-9是一种在细胞外基质降解中起重要作用的酶，可降解与重塑子宫内膜细胞外基质动态平衡，PI3K/AKT信号通路对妊娠期早期滋养细胞的作用与MMP-9的表达趋势相同，当MMP-9表达升高时，可促进滋养细胞迁移和侵袭功能，PI3K-AKT信号通路被活化[14] [19]。有研究显示，菟丝子总黄酮(TFSC)可上调Notch/AKT/MAPK信号通路介导的MMP-9表达，其表达对TFSC剂量有明显依赖性，越高浓度的TFSC越能促进EVT细胞活性，使其迁移和侵袭达到极化[20] [21]，PI3K-AKT信号通路被激活，从而治疗RSA。异鼠李素作为一种抗氧化剂，可能通过抗氧化作用对血管内皮细胞产生影响，其抗氧化作用可能与氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein, ox-LDL)有关[22]。PI3K/AKT和血红素加氧酶-1(HO-1)可能会影响ox-LDL诱导的细胞凋亡，研究表明，AKT磷酸化是由于异鼠李素升高HO-1表达[23]，使PI3K-AKT信号通路激活，起到抗RSA作用。

5. 补肾中药复方调控PI3K-AKT通路治疗RSA的研究

“肾主生殖”理论在RSA的防治上展现出中医独有的特色和优势。胚胎的形成、生长、发育依靠肾中精气的滋养才得以维持正常。补肾填精类中药复方很早便应用于临床对生殖内分泌等疾病的治疗，特别是对RSA的预防和治疗，具有良好的临床效果。中药复方则通过激活PI3K-AKT通路中的各种分子表达，进而调控细胞间的增殖或凋亡，达到预防RSA的效果。

目前针对RSA的病因中，胎盘血管生成成为一个热点讨论之一，通过它母体和胎儿之间进行物质交换和相互作用，其血管生成对胚胎发育起关键作用。子宫内膜血管生成形态或位置上的异常均可能导致胚胎种植失败[24]。关于补肾中药复方治疗RSA的实验研究中，有学者将50只RSA小鼠分为模型组、黄体酮组、补肾安胎冲剂高剂量组、补肾安胎冲剂中剂量组、补肾安胎冲剂低剂量组，每组小鼠各10只。除模型组按等容量蒸馏水灌胃，其余各组按相应药物相应剂量连续给药15天，每日1次，结果发现模型组小鼠胚胎丢失率升高，血清中雌二醇、孕酮、TGF-β、PI3K、AKT的含量均下降，蜕膜组织TGF-β、PI3K、AKT蛋白表达均下降。而经药物干预后的另外4组小鼠胚胎丢失率均降低，血清中PI3K、AKT等物质含量均增加，蜕膜组织中TGF-β、PI3K、AKT的蛋白表达水平均升高，其中补肾安胎冲剂高剂量组升高更加明显[25]。说明补肾安胎冲剂可能是通过上调TGF-β、PI3K、AKT等蛋白的表达，激活PI3K-AKT信号通路，活化的AKT可参与RSA小鼠胎盘血管生成，降低RSA小鼠流产率。梁雪宝等[26]发现运用补肾安胎冲剂后，小鼠胎盘滋养细胞中miR-187表达显著降低，VEGF、VEGF-R2的表达显著升高，表明补肾安胎冲剂可能通过影响PI3K-AKT信号通路上的VEGF、VEGF-R2等因子，促进胎盘的血流灌注，减少RSA的发生。滋肾育胎丸由专家罗元恺在寿胎丸基础上结合自己的临床经验和对中医经典理论的理解所创造，具有滋补肾气、调理月经、促进卵泡发育、改善卵巢功能等作用。储继军等[27]采用滋肾育胎丸干预小鼠蜕膜组织中VEGF/P13K/AKT的表达，结果发现经药物干预小鼠子宫蜕膜组织病变明显减轻，并且组织内VEGF、MVD、P13K、AKT、P-AKT和HIF-lα蛋白的表达显著升高，而ES蛋白则显著降低。这可能是中药复方滋肾育胎丸在预防RSA的重要机制，通过提高VEGF、P13K、AKT蛋白的表达，从而激活P13K-AKT信号通路。邱林等人通过对比RSA模型小鼠运用泰山磐石散前后血清中TGF-β、VEGF含量，发现这两种因子用药后比用药前含量升高，且用药后小鼠RSA发生率明显降低，而此种改变可能是通过上调TGF-β、VEGF从而激活PI3K-AKT信号通路所致[28]。研究发现，补肾活血方可通过抑制JAK2/STAT3通路改善血栓前状态，抑制细胞凋亡，从而改善RSA [29]。PI3K抑制剂抑制AKT活性可降低活性NF-κB和STAT3的表达，而不会显著改变后者的活性。组成型激活的AKT构建体激活AKT会引起相反的效果。NF-κB的直接激活也增强了STAT3 的表达，NF-κB抑制剂消除了这种作用，siRNA敲低STAT3或JAK2抑制剂抑制STAT3活性会降低AKT表达。这可能是由于JAK/STAT和PI3K/AKT通路形成相互反式激活导致[30]，这也进一步表明，通过这种相互反式激活，补肾活血方可能在下调JAK2/STAT3的同时，间接上调PI3K-AKT信号通路而达到防治RSA。综合补肾中药复方调控PI3K-AKT通路治疗RSA的研究中，发现中药复方多数通过直接影响信号通路上蛋白因子的上调或下调，达到防治RSA目的。

6. 小结

目前，补肾中药调控PI3K-AKT信号通路防治RSA的研究中虽取得很大的进步，仍然存在不足，首先，中药治疗疾病是以中医基础理论、中医诊断学和中药学等课本为基础的，而目前的中药与PI3K-AKT研究方向主要集中在西医药理学方面，通过中药成分去推理结果，脱离了中医学的理论基础。再者，目前的研究缺乏相应临床验证。此外，复方中药成分复杂，难以确定对通路发挥作用的主要成分。未来的研究应着重解决这些问题，设计更加合理、更有针对性的实验，并将基础实验应用于临床，对指导RSA的临床治疗有更大的意义。

NOTES

^*通讯作者。

参考文献