1. 引言

宫颈癌在全球女性恶性肿瘤中排列第四位，严重威胁世界女性的健康，发生率约为14/10万，2012年全球约有52.8万例宫颈癌患者，约26.6万例患者因宫颈癌死亡，死亡率位列女性癌症第2位(6.8/10万) [1]。2015年中国癌症统计数据显示，中国宫颈癌发病率高居全球第2位，在中国女性恶性肿瘤中发病率位居第6位 [2]。近年研究表明，高危型别的人乳头瘤病毒(Hr-HPV)持续感染是导致宫颈癌的主要原因，宫颈筛查可以减少宫颈癌的危险性，但无法阻止HPV的感染，因此人们致力于HPV疫苗的研发，预防性HPV疫苗的问世显著减少了全球宫颈癌的发生，但治疗性HPV疫苗目前仍在试验阶段。

2. HPV概述

HPV属乳多空病毒科的双链环状DNA病毒，主要感染皮肤和黏膜的上皮组织。1933年人类首次发现HPV，1978年首例生殖道HPV被鉴定出来。HPV有100多种亚型，至少有40个亚型可以感染生殖器部位 [3]。多数人感染HPV无明显临床症状，机体可以自我清除，不易被识别 [4] [5]。HPV主要传播途径为性接触传播，通过受损的上皮感染。根据HPV感染所致疾病的危害程度分为高危型和低危型，低危型主要有HPV6、11、42等，可引起生殖器疣和复发性呼吸道乳头状瘤病(RRP)，但很少引起癌症。已经确定的高危型有HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59，高危型HPV持续感染是宫颈癌的主要原因，其中HPV16型和18型致癌性最强，两者导致了70%的宫颈癌 [6]。

3. HPV感染与宫颈癌

HPV感染与宫颈癌的关系最早可以追溯到19世纪80年代 [7] ，德国科学家哈拉尔德·楚尔·豪森(Haraldzur Hausen)因发现HPV与宫颈癌的病因学关系被授予2008年度若贝尔生理学或医学奖。大量研究表明，高危型HPV持续感染是导致宫颈癌的主要病因。90%的宫颈癌为高危型HPV16、18、31、33、45、52和58感染 [8]。在我国HPV感染导致5.4%的女性肿瘤，宫颈癌占82.7% [9] ，剩下的为其他肛门–生殖器肿瘤和头颈部肿瘤。据统计，2015年我国新发宫颈癌9.89万例，死亡3.05万例 [2]。我国子宫颈鳞癌患者中，HPV16型最多见(76.6%)，HPV18型(7.9%)、HPV31型(3.2%)、HPV52型(2.2%)、HPV58型(2.2%) [10] ，子宫颈腺癌患者中HPV16型(35.1%)、HPV18型(30.6%) [11]。在大多数宫颈癌中，HPV DNA整合到宿主细胞基因中，从而导致宫颈癌细胞的产生。研究表明，Hr-HPV E6和E7基因编码的原癌蛋白是导致宫颈癌最主要的致癌蛋白，通过抑制肿瘤抑制因子p53和视网膜细胞瘤基因(Rb基因)而使其失活是导致宫颈癌的重要步骤 [12]。

4. HPV疫苗

HPV疫苗的研发和接种属于一级预防，在全球宫颈癌的防治中占据着重要地位，已在全世界范围内推广使用。就目前的形式来看，可以保护至少80%的目标人群，截止目前为止，已有80多个国家将HPV疫苗纳入国家免疫计划 [13]。HPV疫苗分为预防性HPV疫苗和治疗性HPV疫苗。

4.1. 预防性HPV疫苗

预防性HPV疫苗是人类研发的第一个预防恶性肿瘤的疫苗，具有划时代的意义。其作用机理是利用HPV病毒的L1壳蛋白诱导产生病毒样颗粒(VLP) [14] ，装配在酵母菌等不同的载体中，激发人体体液免疫，产生特异性抗体，该抗体效价可提高10倍以上，从而使疫苗接种者获得相应亚型HPV的免疫力 [15]。预防性HPV疫苗仅含有病毒蛋白质成分而不含核酸，不具有毒性及传染性 [16]。L1壳蛋白仅表达于未释放VLP的上皮细胞表面，因此对于已经存在的感染或病变无治疗意义 [17]。目前全球已经上市的预防性HPV疫苗有3种：葛兰素史克公司的二价疫苗希瑞适(Cervarix，即卉妍康；针对高危亚型HPV16和HPV18)、默沙东公司的四价疫苗佳达修(Gardasil4，即四价加卫苗；针对高危亚型HPV16、HPV18和低危亚型HPV6、HPV11)以及九价疫苗佳达修(Gardasil9，即九价加卫苗；针对高危亚型HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV45、HPV52、HPV58和低危亚型HPV6、HPV11)。上述三种疫苗的接种规程及使用人群总结见表1。

4.2. 治疗性HPV疫苗

治疗性HPV疫苗主要适用于已经发生宫颈癌或癌前病变的患者，它能阻止病变继续恶化，同时可以有效清除肿瘤细胞和感染细胞。与预防性HPV疫苗不同的是，治疗性HPV疫苗的原理为：将HPV病毒天然结构的蛋白质进行重新设计，以获得与其结构类似但又不同的新的抗原，目前治疗性HPV疫苗针对的靶抗原基因主要为E6、E7、E2、E5，治疗性HPV疫苗呈递抗原给抗原呈递细胞，激活CD8+或CD4+细胞的免疫反应，靶向杀灭表达E6、E7的HPV感染细胞及癌细胞，从而治疗宫颈癌 [21]。目前所知的治疗性HPV疫苗种类较多，可分为：核酸疫苗、多肽疫苗、细菌载体疫苗、病毒载体疫苗、细胞疫苗等。治疗性HPV疫苗的研发远比预防性HPV疫苗要复杂和困难，进几年虽然治疗性HPV疫苗取得一定进展，但大部分处于动物试验或一、二期临床试验阶段，有许多问题仍有待解决，例如载体疫苗的安全性，由于其自身的毒性问题，接种后的不良反应较多；肿瘤患者本身机体免疫力低下，接种疫苗后可能难以激活有效的免疫反应以及免疫逃逸等方面的问题。虽然治疗性HPV疫苗的研发困难重重，但随着研究的不断深入，机制的不断完善，技术的不断革新，治疗性HPV疫苗将和预防性HPV疫苗一起共同对抗宫颈癌，使宫颈癌真正成为全球第一个消除的肿瘤。

4.3. 男性HPV感染及疫苗使用情况

一项美国调查研究显示，18~59岁男性生殖器HPV感染率为45.2%，高危型HPV感染率为25.1%，并且男性人群中每年有63%的阴茎癌、91%的肛门癌以及72%的口咽癌的发生与HPV有关。在不同年龄段中，18~22岁男性HPV感染率最低，28~32岁最高，58~59岁男性HPV感染率位居第2位 [22]。2011年美国ACIP推荐男性接种年龄为11~26岁，建议青少年接受2剂HPV疫苗而不是3剂HPV疫苗。2014年底9价HPV疫苗获得FDA批准，可适用于26岁以下的男性及女性 [23]。据统计，2011年美国男性青少年HPV疫苗接种覆盖率为8.3%，在2016年上升到了57.3% [24]。目前我国男性不在预防性HPV疫苗接种范围。

5. 总结

宫颈癌的发生、发展与HPV息息相关，预防性HPV疫苗的接种以及定期宫颈癌筛查目前已成为宫颈癌防治的重要手段。尤其HPV疫苗的研发，将宫颈癌的研究推向病因学的方向，为人类攻克宫颈癌奠定了夯实的基础。虽然关于HPV疫苗的研发仍有许多困难，尤其是治疗性HPV疫苗，目前仍处于试验阶段，但随着HPV致癌机制及肿瘤免疫逃逸等基础研究的不断深入，宫颈癌有望成为人类历史上第一个被消除的恶性肿瘤。

NOTES

^*通讯作者。

参考文献