1. 引言

慢性肾脏疾病(chronic kidney disease，CKD)的发病率逐年升高。我国CKD约占成年人口的10.8% [1] 。不同病因的CKD随病情进展最终发展至终末期肾病(end-stage renal disease, ESRD)。维持性血液透析(maintenance hemodialysis, MHD)是ESRD患者主要的治疗方式之一。MHD患者可表现为水、电解质、酸碱平衡失调及内分泌功能紊乱等全身多系统症状。MHD患者普遍存在25-羟维生素D缺乏。MHD患者维生素D缺乏与血管钙化、中风、左心室肥厚、心血管事件的风险增加有关 [2] 。多数终末期肾脏患者的心血管疾病与高血压相关，高血压是影响血液透析(HD)患者生存质量和存活率的主要危险因素之一，降低高血压水平，维持HD患者血压平稳尤为重要。

2. 维持性血液透析患者难治性高血压研究进展

难治性高血压(refractory hypertension, RH)是一种异质性疾病，根据个体患者服用的药物数量实际定义。根据2008年美国心脏协会关于难治性高血压的科学声明的定义，RH是指同时使用3种不同类别足量的抗高血压药物(包括利尿剂)血压仍高于目标水平，以及使用 ≥ 4种抗高血压药物后血压达标的部分患者 [3] 。最近有人提出，难治性高血压是指未通过最大限度降压治疗的患者。尽管最大限度的治疗会因患者而异，在此基础上，所提出的定义是基于尽管使用了五种或多种降压药物，包括长效噻嗪类利尿剂(如氯噻酮)和盐皮质激素受体拮抗剂(如螺内酯)，但未能控制高血压(>140/90 mmHg)。这种方案将包括几乎所有类别的常用抗高血压药物 [4] 。RH应被视为一个相关的公共卫生问题，因为在国家健康和营养检查调查的框架内观察到的结果表明，RH的患病率逐年提高。继发性高血压，包括肥胖、慢性肾脏疾病、肾动脉狭窄、醛固酮增多症、阻塞性睡眠呼吸暂停，以及罕见的高血压，如嗜铬细胞瘤和主动脉缩窄 [5] ，比原发性高血压更容易对治疗产生耐药性。然而，由于原发性高血压在普通人群中的患病率很高，在社区层面，原发性高血压是RH最常见的原因 [6] 。对治疗的抵抗预示着心血管事件的高风险，而左心室肥大本身就是心力衰竭、冠心病事件和心律失常的一个重要风险因素。难治性高血压可引起左心室肥厚，最终导致心力衰竭。左心室肥厚是高血压患者心血管并发症死亡的独立危险因素。左心室肥厚的发生与体液因素有关，其中血管紧张素II、肾素、醛固酮、去甲肾上腺素等可促进心肌肥大和纤维化 [7] 。

难治性高血压是维持性血液透析患者常见的并发症之一。由于各研究对RH的纳入标准及血压测量的设置存在差异，尚无公认的RH确切患病率，部分研究表明目前在维持性血透患者中比例占30%~50% [8] [9] 。RH在透析患者中的发病机制非常复杂，往往掺杂多种因素，是目前临床治疗的一个难点。RH的发生可导致血液透析患者的靶器官损害更加严重，冠心病、脑卒中、心肌梗死、蛛网膜下腔出血和外周动脉疾病等心血管风险显著增加 [10] ，对MHD患者血压的良好控制至关重要。维持性血液透析患者难治性高血压病因十分复杂，包括水钠潴留、尿毒症毒素潴留、肾素–血管紧张素系统激活、交感神经系统的兴奋、电解质酸碱平衡失调，此外患者长期营养摄入不足、造成低蛋白血症、慢性贫血，疾病引起的心理因素差，睡眠不佳，血透患者降压药物联合不佳、药物依从性差及透析造成药物清除等都造成患者血压控住不良 [11] [12] 。临床上主要造成血压控制不良最主要病因包括：1) RAS的持续激活患者由早起肾病发展至终末期肾病甚至维持性血液透析，是一个长期缓慢的过程，在此期间，由于慢性肾脏病本身的微炎症状态及长期血脂代谢紊乱、继发性甲状腺旁腺功能异常等促进动脉管壁粥样硬化进展，由此引起肾动脉狭窄常常发生，造成RAS持续激活和RH形成 [13] [14] ；2) 水钠潴留血液透析患者血液透析频率一般每周三次或者四次，而绝大多数患者又不同程度地存在少尿或无尿，因而水钠潴留的状况几乎是不可避免的。一般血液透析病人老年人较多，饮食中钠的摄入量较多，患者体内尿毒症毒素潴留造成血液渗透压升高，引起患者口渴明显，致使水摄入控制不佳，水钠潴留，使患者RH发生率增加 [15] 。3) 交感神经兴奋大量研究证实，由于尿毒症患者机体RAS的持续激活及尿毒症毒素的蓄积，间接或直接的兴奋交感神经 [16] [17] ，即使临床上应用RAS抑制剂、β受体阻滞剂等药物治疗或通过加强透析减少体内毒素蓄积水平，但不足控制交感神经的过度兴奋 [18] 。除此之外，造成维持性血液透析患者RH发生率高的原因还包括促红细胞生成素治疗的影响、长期营养摄入不足、疾病引起的心理因素差，睡眠不佳，血透患者降压药物联合不佳、药物依从性差及透析造成药物清除等 [19] [20] 。由于RH的异质性，以及在RH的治疗方法中主要关注抗高血压药物，尽管有强大的抗高血压药物，但RH的控制在很大程度上仍然不令人满意。由于大量使用这些药物的副作用，RH患者的生活质量往往很差。

3. 维持性血液透析患者血清25(OH)D与难治性高血压的研究进展

维生素D是一种脂溶性开环甾类化合物的非必须维生素，主要包括维生素D2和维生素D3两种，其中维生素D3在人体占90%~95%。经食物中摄取来源较少，主要来源于皮肤中7-脱氢胆甾醇的转化，7-脱氢胆甾醇在290~320 nm紫外线B(ultraviolet B, UVB)的作用后转化为维生素D3，与机体摄入(主要来源于鲑鱼和金枪鱼)的维生素D一起被转运到肝脏，在羟化酶作用下转化为25-羟维生素D [25-hydroxy vitamin D, 25(OH)D]，这是维生素D的非活性形式，也是维生素D的储存形式，常用来评估体内维生素D的水平。25(OH)D主要与体内结合蛋白通过血液循环到达肾脏，在1α-羟化酶(1α-hydroxylase, CYP27B1)作用下合成具有生物活性的1,25-二羟维生素D [1,25-dihydroxyvitamin D, 1,25(OH)2D]，即骨化三醇 [21] [22] 。1,25(OH)2D的降解由24-羟化酶(24-hydroxylase, CYP24A1)引发，经过多次羟基化和氧化步骤后，最终转变为水溶性产物，通过胆汁和尿液排出体外。活化的维生素D通过结合靶细胞细胞核上的维生素D受体(vitamin D receptor, VDR)从而发挥其生物学效应。维生素D缺乏在30%和50%的普通人群中很常见。维生素D的最佳水平和维生素D缺乏的阈值是一个有争议的问题。根据医学研究所(IOM)的说法，维生素D浓度为20~50 ng/ml表示正常范围 [23] 。维生素D过量中毒非常少见，多由于不合理服用过量的维生素D所致，维生素D缺乏和不足在全球范围内很普遍，考虑随着现代人生活方式的改变，人们光照时间相对不足，导致皮肤中维生素D的合成减少，这会增加维生素D缺乏的发生率。目前已经证实佝偻病、骨质疏松症、骨软化及骨折等骨骼肌系统疾病与维生素D不足相关。MHD患者由于体内毒素蓄积、氧化应激和一些透析相关的因素，体内的单核巨噬细胞持续活化，机体存在低水平、持续的炎症状态，同时MHD患者由于肾近曲小管上皮细胞合成的lα-羟化酶的减少，体内1,25(OH)₂D₃生成减少。导致维持性血液透析患者维生素D水平低下的原因主要有：① 维持性血液透析患者由于体能下降、行动不便，户外活动较少，紫外线照射不足导致皮肤合成减少；② 厌食、过于严格控制饮食、胃肠道疾病等因素导致富含维生素D的食物摄入不足或吸收减少；③ 大量尿蛋白丢失的患者25(OH)D结合蛋白从尿中丢失 [24] 。因此，在慢性肾功能不全的终末期，体内的1,25(OH)₂D₃通常处于缺乏状态。1,25(OH)₂D₃对慢性肾功能不全患者的作用主要体现在以下几方面：① 调节钙磷代谢；② 负性调节肾素–血管紧张素系统(renin-angiotensin system, RAS)；③ 抑制足细胞的凋亡；④ 抑制肾小球系膜细胞的增殖；⑤ 抑制肾小管间质的纤维化；⑥ 抗炎和免疫调节 [25] 。

近年来，越来越多的证据表明，低水平的维生素D也可能与心血管风险因素相关，进而与心血管发病率和死亡率相关 [26] 。在一些横断面和前瞻性研究中，维生素D缺乏与较高的动脉高血压患病率相关。尽管这些广泛的流行病学数据描述了维生素D缺乏与动脉高血压之间的关系，但来自调查维生素D影响的介入性试验的证据较少。补充维生素D似乎是缓解RH的一种合理、有趣的可能性。约3%的人类基因组受维生素D内分泌系统调节，维生素D受体在心肌细胞、血管平滑肌细胞和内皮细胞中高度表达维生素D的心血管保护作用 [27] 。维生素D还抑制肾素基因表达 [28] ，因此，维生素D缺乏易导致肾素–血管紧张素系统活性增加。流行病学证据证实了这一发现，表明低维生素D水平与血浆肾素活性增加之间存在关联 [29] 。维生素D的血管作用包括抑制血管平滑肌细胞增殖、增加内皮依赖性血管舒张和减少淋巴细胞释放细胞因子。慢性炎症状态是血液透析人群中的一个重要问题。维生素D作为一种潜在的炎症标志物，一种在骨矿物质代谢中发挥核心作用的类固醇激素。维生素D缺乏与心血管疾病、自身免疫性疾病、感染、肾病、贫血、抑郁症、认知功能障碍和恶性肿瘤有关 [28] ，这些都是与炎症相关的疾病。增加维生素D对炎症的影响，或者相反，炎症对维生素D水平的影响仍然存在争议，尽管几项研究表明，维生素D及其类似物具有由多种机制催化的潜在抗炎活性 [30] 。因此，维生素Ｄ类似物可作为一种肾素抑制剂，模拟血管紧张素转换酶(ACEI)抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)的作用，用于高肾素血症患者，且对代谢综合征和(或)高血压患者均有益 [31] 。

4. 结语与展望

维持性血液透析患者常合并难治性高血压，导致心肌重构、心衰发生率增加 [32] 。在临床上必须予以积极治疗。结合目前循证医学的证据及现有的经验，建议在严格控制水钠摄入的前提下，充分发挥透析治疗的潜力，综合应用降压和其它辅助药物。25(OH)D多用于慢性肾功能不全患者钙磷平衡和骨代谢的调节，但近年来，越来越多的研究发现，25(OH)D具有抗炎及免疫调节作用等相关作用及机制，为MHD合并难治性高血压患者提供了新的诊疗思路。

参考文献