1. 引言
正天丸是一种具有疏风活血、养血平肝、通络止痛等功效的中药制剂，适用于缓解偏头痛[1]。西医治疗偏头痛多采用药物预防，而中医则将其归为“头痛”“头风”，常见瘀血阻络型，中医治疗侧重于活血祛瘀、搜风通络，正天丸成分如川芎、白芍、桃仁、当归等能解除血管痉挛、扩张血管、抑制血小板聚集，同时具有镇静、止痛作用[2] [3]。临床研究表明，正天丸能有效改善气血运行，减轻头痛发作的频率、持续时间和疼痛程度，对瘀血阻络型偏头痛有显著疗效[4]。正天丸生产是使用卧式流化床干燥机，其主要工作原理基于流态化技术[5] [6]。在干燥过程中，颗粒物料被放置在分布板上，热空气从下方通过分布板进入，使物料颗粒在气流的作用下呈现出类似液体沸腾的状态[7] [8]。这种状态使得物料颗粒与热空气充分接触，从而实现快速的热传递和水分传递。卧式流化床干燥机的特点是具有较好的干燥均匀性和较高的热效率[9]。
当前，我国中药生产在质量控制方面存在一定的局限性，这使得中药产品的安全性、有效性以及品质的一致性和稳定性难以得到充分保障，这一现状成为推进中药现代化和国际化的关键障碍[10] [11]。在原料药材方面，现有的质量评价体系主要依赖于传统的性状鉴别和感官检验，这种方法缺乏统一标准，且效率不高[12]。在生产流程方面，包括提取、浓缩、精制、干燥等环节的生产控制方式较为粗放，仍旧依赖于时间、密度等传统指标及生产者的个人经验，不能实时监控有效成分的浓度变化，导致分析滞后于生产，不利于问题的及时识别和工艺优化[13]-[15]。鉴于此，中药生产迫切需要引入高效的质量检测与控制技术。
多变量统计控制(Multivariate Statistical Process Control, MSPC)是利用不同变量之间存在的关系(相关性)可使用统计程序同时监测多个相关变量，适用于连续和断续过程[16]。MSPC是一种多变量数据分析和统计建模技术，用于同时监测多个相互关联的变量，它结合了多变量统计分析方法，如偏最小二乘法(PLS)和主成分分析(PCA)，实现数据降维，建立统计模型[17] [18]。MSPC在药品生产过程中的应用包括工艺开发、生产运营监控、流程优化、故障排除和故障检测等，这种方法可以有效地监控生产过程，保证药品质量的一致性[19]。MSPC的优势在于能够处理高维数据，摒弃冗余信息，保留原始特征信息，从而实现有效的监控和控制[20]。近红外光谱技术(NIRS)作为一种快速、无损且环保的分析手段，非常适合应用于过程分析[21]。本研究旨在将NIRS技术应用于中药生产质量控制，构建一套高效的中药质量评估和生产过程在线监测系统。
当前，在正天丸流化床干燥生产过程中，针对干燥水分放行的方法是采用离线测样的方法，此方法不稳定且耗时长，因此，本研究建立针对正天丸流化床干燥水分放行方法，将近红外光谱技术与MSPC相结合，利用光谱涵盖样品整体信息，建立水分放行模型，整个生产即时状态，反馈到生产控制生产节点。
2. 材料与方法
2.1. 仪器与药材
药材：正天丸由华润三九医药股份有限公司卧式流化床干燥车间收集；仪器详情见表1。
Table 1. Experimental instruments, manufacturer, model
表1. 实验使用仪器、厂家、型号
仪器名称 |
厂家 |
型号 |
近红外光谱仪 |
北京格致同德科技有限公司 |
MicroNIR PAT-U |
电热鼓风干燥箱 |
德国宾得公司 |
FD240 |
电子天平 |
梅特勒–托利多公司 |
XS205 |
2.2. 近红外漫反射光谱采集
在第二次正天丸卧式流化床干燥后端进行安装近红外光谱仪，实时扫描生产中变化光谱，近红外光谱扫描采集方法参照[22]中提到的收集方法，一次取样30 g；共取样10批，收集到光谱如图1所示。
Figure 1. Original near-infrared spectrum of Zhengtianwan plain pill
图1. 正天丸素丸近红外原始光谱
2.3. 正天丸素丸水分的测定
正天丸素丸水分测定方法参照参照[22]中提到的收集方法，进行收集，并进行水分含量测定。
2.4. 批次设计
根据生产要求收集6个批次生产放行水分(3.5 ± 1.5)%要求的近红外光谱数据，120个光谱数据作为训练集用于建立控制图的控制限，将剩余7~8批次全过程生产光谱数据作为验证集，9~10全过程生产批次为生产异常数据，见表2。
Table 2. Zhengtianwan plain pill drying batch design table
表2. 正天丸素丸干燥批次设计表
批次 |
批次信息 |
1~6 |
训练集 |
7~8 |
验证集 |
9 |
水分含量过低 |
10 |
水分含量过高 |
2.5. 数据处理
由于近红外光谱具有快速，多组分同时测定等优点，但采集的光谱容易受样品的透反射情况、粒度、温度等外在条件影响，导致光谱的基线偏移、噪声等出现。因此需要对光谱进行相应的预处理，将预处理后的正天丸素丸光谱数据进行PCA降维分析，可以得到每个批次每个样品的展开形式，通过计算得到每个样品的得分值，得分值为光谱数据参数在相同空间的投影，通过将数据压缩去除多重共线性达到简化数据的作用。
2.6. 控制图建立
霍特林T2具备将多个相关变量组合成一个单一的统计量，具有综合的判别能力，并减少分析的复杂性，优化决策过程，通过建立整体霍特林T2值可用于检测多变量属集中的均值差异。将PCA降维后的得分数据进行霍特林T2值计算，并选定95%置信区间计算训练集批次的控制限并建立控制图，控制限用于判断过程是否进入干燥结束终点部分，进入控制限内1 min内，将正天丸卧式流化床干燥机关闭，则得到该批次生产结束节点。
3. 结果和讨论
3.1. NIR光谱分析
将2.5项采集的光谱数据导入The Unscrambler X软件(美国CAMO公司)软件中，根据光谱特性选择使用一阶导数的预处理方式增强光谱微小的变化趋势突出物质状态变化，去除基线漂移及噪声，结果如图2所示。
Figure 2. Zhengtianwan plain pill pretreatment spectrum
图2. 正天丸素丸预处理光谱
3.2. 控制图的建立
将批次1~6批次预处理后的正天丸干燥终点训练集光谱数据进行PCA降维分析，结果显示使用波长为：1193.04~1608.06 (nm)前两个主成分(累计贡献 = 96.78)包含绝大部分光谱数据信息，作为考量标准，如图3所示，建立PCA模型。
Figure 3. The cumulative contribution rate of Zhengtianwan plain pill modeling
图3. 正天丸素丸建模累计贡献率
先择两个主成分的得分值作为建模数据，计算前两个主成分的各样品T2值和95%控制限(6.2974)，如图4所示。
Figure 4. Drying terminal release model of Zhengtianwan
图4. 正天丸干燥终点放行模型
3.3. 轨迹图的验证
使用PCA模型对批次7~8生产光谱进行投影到相同空间预测，得到第7~8批次光谱得分值，计算T2值，判断T2控制图准确性，结果如图5，图6所示。根据批次7~8验证结果可知，随着正天丸卧式流化床干燥过程，水分含量逐渐降低，接近生产水分方形标准，并由于光谱涵盖样品多角度信息，霍特林T值变化趋势表示样品整体信息变化，说明通过生产工艺逐渐达到生产放行标准，当T2值到达控制限1 min时，可将生产关闭，并与检测结果对应，结果表明，本模型可用于正天丸干燥水分放行。
Figure 5. Zhengtianwan drying terminal release model—Batch 7 verification results
图5. 正天丸干燥终点放行模型——批次7验证结果
Figure 6. Zhengtianwan drying terminal release model—Batch 8 verification results
图6. 正天丸干燥终点放行模型——批次8验证结果
Figure 7. Zhengtianwan drying terminal release model—Batch 9 verification results
图7. 正天丸干燥终点放行模型——批次9验证结果
Figure 8. Zhengtianwan drying terminal release model—Batch 10 verification results
图8. 正天丸干燥终点放行模型——批次10验证结果
将第9批次(水分含量过低)和第10批(水分含量过高)批次光谱带入模型进行验证，通过水分含量过低异常批次(9批次)考察模型对异常批次判别能力(如图7，图8)。通过结果可知，随着干燥过程，水分降低达到水分放行节点，但未进行放行，干燥水分过低，逐渐超过控制限范围并识别出，此时水分已低于(3.5 ± 1.5)%要求，证明此模型对生产过程具备识别能力。通过水分含量过高批次(第10批次)考察模型对未达标生产的判别能力，通过结果可知，随着干燥过程，水分逐渐降低，始终未达到水分干燥节点，验证模型具有准确性。
4. 结论
本研究以正天丸卧式流化床干燥过程为例，通过对数据预处理得到准确的光谱并通过PCA降维分析建立正天丸干燥过程水分放行模型，通过多批次生产收集数据考察模型准确性及识别能力。结果显示此方法可用于正天丸干燥生产终点判别，以及此方法可拓展到多品种中药生产领域。
由于中药生产的特性，中药样品中存在多成分影响结果，但霍特林T2计算方法能够将样品状态综合考量，快速无损识别生产终点放行及增加节点管控能力。