1. 引言

强直性肌营养不良(myotonic dystrophy, DM)属于一种罕见的多系统受累的常染色体显性遗传疾病。DM以肌无力、肌萎缩和肌强直为特点，此外，还可累及全身多个器官系统，包括眼、心脏、呼吸系统、内分泌系统和中枢神经系统等[1]。DM患病率约为12/100,000。DM根据致病基因可分为1型和2型，DM1型在同一家族中常呈现“遗传早现”，即子代发病更早、症状更重，DM2型无此表现。将1例强直性肌营养不良I型患者的临床资料报道如下。

2. 临床资料

患者女性，47岁，因“四肢无力20年，加重1年”入院。患者20年前出现四肢无力，表现为双上肢提取重物无力感，双下肢支撑身体无力感，行走协调性降低，病程呈现波动性缓慢加重，近1年来患者感四肢无力较前加重，为求进一步诊治，来我院神经内科就诊。患者胃纳差，睡眠一般，大小便正常。24岁结婚，育有1子1女，配偶及子女体健。父亲已故，死因不详，母亲健在，1弟3姐均体健。

入院查体：发育正常，体型消瘦，鸭步步态，高级智能正常，神志清，精神差，面部颞肌、咬肌萎缩，呈斧状脸，双侧肢体肌力4级，肌张力正常，双侧病理征阴性，双侧腱反射消失。

入院后辅助检查：心肌损伤标志物：肌酸激酶-MB亚型5.04 ng/ml，肌钙蛋白T 0.021 ng/ml。血浆乳酸2.30 mmol/L。电解质：钙2.55 mmol/L，氯112.8 mmol/L。血脂：脂蛋白(a) 497.9 mg/L。血型O型阳性。血常规、粪便分析、尿液分析 + 沉渣定量、血超敏C反应蛋白、肝功能、肾功能、凝血四项、血浆D-二聚体测定、同型半胱氨酸、甲状腺功能、肌酶谱、N端-B型钠尿肽前体、空腹血糖、糖化血红蛋白测定、血氨、铜测定、铜蓝蛋白测定、感染性标志物筛查、肿瘤标志物未见明显异常。心电图：窦性心律，正常心电图。头颅 + 双肺CT：额部软组织内游离骨性密度影，请结合临床，右肺上叶混合磨玻璃小结节，建议密切随诊，双肺下叶支气管扩张并感染，建议复查，脉壁钙化(见图1)。双肺强化CT：前段磨玻璃影，左肺下叶胸膜下小斑片影，建议3个月复查，肺少许索条，脉壁钙化，内低密度影(见图1)。请胸外科会诊，建议手术治疗，病情稳定后转至胸外科行VATS右肺上叶部分切除术 + 纵隔淋巴结采样术，病理：符合微浸润性腺癌(非黏液型，直径0.6 cm)，浸润成分为腺泡型。未见肿瘤性坏死，未侵及脉管神经及脏层胸膜，未查见STAS。肺切缘未见癌。周围肺未见明显异常。送检第7组淋巴结1枚、第9组淋巴结1枚、第19组淋巴结1枚均未见癌。免疫组化结果：TTF-1(+)，P40(−)。头颅 + 颈椎磁共振：双侧额叶、颞叶及右侧岛叶皮质下白质多发T2flair高信号，双侧侧脑室三角区周围白质T2flair稍高信号，考虑终末带，脑白质疏松，右侧胚胎型大脑后动脉，基底动脉开窗，颈椎退行性变。胸腰椎磁共振：胸腰椎退行性变；腰2椎体异常信号，建议增强检查(见图2)。双侧颈动脉 + 锁骨下动脉彩超：中膜不均匀增厚。右侧锁骨下动脉起始部斑块形成。甲状腺超声：甲状腺囊实性结节，C-TIRADS 3类。心脏彩超：左室充盈异常。肝胆胰脾彩超：胆囊息肉。肌电图：右侧正中神经传导波幅略低，传导速度可。双侧胫神经F波可见后发放，左正中神经F波可，所检肌肉插入电位延长，可见肌强直电位，部分肌肉MUP时限窄。符合强直性肌营养不良电生理改变。患者EDTA抗凝进行基因检测：DMPK基因(CTG) n三核苷酸重复数为>72次(见图3~5)。

注：(A) (B)：双肺CT平扫：可见右肺上叶混合磨玻璃小结节；(C) (D)：腰2椎体异常型

Figure 1. Bilateral lung CT and lumbar MRI

图1. 双肺CT及腰椎MRI

注：(A)~(D)：双侧颞叶可见高信号；(E)：颞肌萎缩；(F)：双侧侧脑室三角区周围白质稍高信号。

Figure 2. Head MRI

图2. 头颅MRI

Figure 3. Gene test results

图3. 基因检测结果

Figure 4. Results of PCR-capillary electrophoresis fragment analysis of DM1 gene detection (repeat number 11/>72)

图4. DM1型基因检测PCR-毛细管电泳片段分析结果图(重复次数11/>72)

Figure 5. Results of PCR-capillary electrophoresis fragment analysis of DM2 gene detection (repeat number 13/17)

图5. DM2型基因检测PCR-毛细管电泳片段分析结果图(重复次数13/17)

3. 讨论

DM是一种常染色体显性遗传疾病，属于由三核苷酸重复序列扩增引起的疾病。DM根据致病基因分为DM1型和DM2型。DM1与19q13.3染色体上肌营养不良蛋白激酶基因(myotonic dystrophy protein kinase, DMPK)非编码部分的外显子中CTG三联体的异常扩增有关。DM1型随着CTG重复数增多，病情逐渐加重。一般从轻到重分为轻型、经典成人型、儿童型、先天型，其中以成人型最为常见。在同一家族中常呈现“遗传早现”，即子代发病更早、症状更重[2]。DM2是由内含子CCTG四核苷酸重复序列在3q13.3-q24的锌指9 (ZNF9)基因中重复扩展引起的。DM2临床表现与DM1类似，通常程度较轻，婴幼儿起病或重症患者罕见，无“遗传早现”，没有明显的临床亚型，多数为成人型。

DM1的临床表现复杂多样，是成年起病的最常见肌营养不良类型，其患者通常在成年时期发病，起病隐袭，进展缓慢，常累及多个系统。(1) 骨骼肌系统：以肌无力、肌强直和肌萎缩为特点。初期多累及四肢远端，逐渐向近端进展，不伴有腓肠肌肥大。当面肌、咀嚼肌受累萎缩时形成DM的特征性面容–“斧状脸”[3]。累及延髓肌导致口咽吞咽困难，增加误吸风险。呼吸肌受累引起膈肌无力和肺泡通气不足，导致肺部反复感染，使呼吸衰竭成为DM1患者最常见的死亡原因之一[4]。查体可发现患者用力闭目后不能立即睁开，大力握拳后手指不能立即展开。用叩诊锤叩击手部大鱼际时可引出肌强直，肌强直存在“热身”现象，肌肉重复运动会逐渐降低肌强直的严重程度[3]。此例患者可见四肢无力，同时伴有面部颞肌、咬肌萎缩的“斧状脸”面容。(2) 神经系统：对于DM1型患者而言，其神经系统的损害可以是器质性的，也可以是功能性的。常见的症状包括情绪障碍、行为和认知变化、阻塞性睡眠呼吸暂停、嗜睡等症状。据研究表明，约80%的患者存在白天嗜睡现象，约26%至54%的患者出现睡眠发作的快速眼动，这可能与睡眠习惯和昼夜节律的紊乱有关[5]。此外，伴糖尿病的DM1患者患脑肿瘤的风险增加[6]。脑MRI扫描可能显示广泛的白质信号强度改变，尤其是在额叶和颞叶，此外，也可见脑室扩大及弥漫性脑萎缩等表现[7]。此例患者头颅磁共振可见双侧额叶、颞叶及右侧岛叶皮质下白质多发T2flair高信号，双侧侧脑室三角区周围白质T2flair稍高信号。(3) 心脏系统：DM1患者心脏传导系统常有受累，出现不同程度的房室传导阻滞和室内传导异常，成为继呼吸衰竭后死亡的第二大原因[8]。在一项心脏多普勒超声研究中表明，多达29%的无症状患者可能有左心室收缩功能障碍。骨骼肌和心脏表现之间的相关性仍颇有争议，当心肌受到显着影响时，骨骼肌往往会受一定程度的累及，突变的年轻无症状携带者可能发展出危及生命的心脏事件。对于确诊患者可定期监测心电图及多普勒心脏超声，必要时考虑植入起搏器[9]。(4) 呼吸系统：呼吸系统受累主要因肺泡通气不足及膈肌无力引起咳痰困难，导致肺部反复感染[10]。Nugent有关DM患者家庭辅助通气研究证明在DM患者中使用家庭辅助通气与延长生存率和持续改善动脉血气紧张有关[11]。手术麻醉时要特别小心麻醉剂和镇静剂引起的呼吸抑制导致的呼吸衰竭[12]。(5) 眼：白内障可为DM1患者早发的唯一症状，DM1型常在30~40岁发生视力障碍，且随着年龄增长，患者出现白内障的可能性更大。且白内障的严重程度与CTG扩增数目的多少并无相关性[13]。(6) 内分泌系统及生殖系统：对于DM1男性患者最明显的是睾丸萎缩，秃顶是特殊面容，而不孕症常见于晚期患者。在女性中，丧失生殖能力的发生率很高。妊娠早期可能因内分泌紊乱导致自然流产率增加，妊娠晚期很可能会导致胎动减少、羊水增多、分娩时间延长、胎盘滞留和产后出血等并发症[14]。(7) 其他：DM1患者常有便秘、腹泻、肝功能异常，此外胆囊相关疾病发病率也明显增高。有研究表明DM1患者患肿瘤的可能性更高。Aung Ko Win回顾性分析了从1993年1月1日至2010年5月28日在明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所的医疗记录中确定的307名DM患者的队列研究，发现患有DM1的患者可能会增加患甲状腺癌、脉络膜黑色素瘤、睾丸癌和前列腺癌的风险[15]。DM1的特点是CTG重复序列的不稳定扩展导致mRNA生物发生改变，突变RNA的毒性作用可能影响癌基因。Shirine Mohamed共研究了109名法国年龄在44.1 ± 13.0岁的DM1患者，观察到14种恶性肿瘤，其中以胸腺瘤、妇科癌症、肺癌的相对风险较高[16]。此例患者右肺上叶部分切除病理提示：微浸润性腺癌(非黏液型，直径0.6 cm)，对于肺癌是否与DM1相关现仍无循证医学证据。

对于考虑有DM诊断的患者，根据临床特点判断分型，然后分别对致病基因DMPK、ZNF9进行检测来进行确诊及分析。DM1型患者DMPK基因中CTG重复扩增数超过50次，DM2型患者CNBP基因中CCTG重复扩增数超过75次[17]。此例患者DMPK基因(CTG) n三核苷酸重复数为>72次，明确DM1诊断。

本文报道了1例强直性肌营养不良型1型患者，以无力为首发症状，同时伴有面部颞肌、咬肌萎缩呈斧状脸，符合DM的临床表现，头颅磁共振提示双侧额叶、颞叶及右侧岛叶皮质下白质多发T2flair高信号及双侧侧脑室三角区周围白质T2flair稍高信号，其确诊依赖于肌电图和基因检测,该患者肌电图可见肌强直电位,结合基因检测结果CTG重复数目扩增超过50次确诊为DM1型。目前还没有从根本上改变DM1病程的治疗方法，但积极的治疗可能会显著降低患者群体的发病率与死亡率。在临床前研究中，反义寡核苷酸(ASO)、基因治疗载体和小分子治疗已被用于降低毒性RNA的水平[18]。一项多中心、随机、剂量递增、安慰剂对照、1/2a期试验反义寡核苷酸靶向DMPK在DM1患者中的应用研究表明，靶向DMPK mRNA的ASO药物Baliforse (ISIS 598769)的耐受性良好，可减少毒性RNA水平，然而，骨骼肌药物浓度低于预期水平，可实现实质性的目标降低。ASOs作为一种治疗DM1的方法仍需要改进药物给药方式。除了从根本上改善ASO的效力外，未来改善用于DM1的寡核苷酸药物的效力的努力应该集中于给药到肌肉，认识到药物的修饰可能也会影响药物毒性[19]。分子靶向治疗有望成为未来DM研究的活跃领域，但仍需要更深入的研究证实其对患者的安全性及有效性。因此加强对该疾病的认识，做到早诊断，早治疗意义重大。

声 明

该病例报道已获得病人的知情同意。

NOTES

^*通讯作者。

参考文献