甲氧氯普胺的量化计算理论研究
Theoretical Study on Quantitative Calculation of Metoclopramide
摘要: 本文借助密度泛函理论中的B3LYP算法,基于6-31G(d)理论基组,深入探讨了甲氧氯普胺分子的结构特性,成功获取了其稳定的分子构象及红外光谱属性。研究揭示,甲氧氯普胺的红外振动光谱因振动模式的差异,主要分布于三个频率范围:低频段(0~500) cm 1、中频段(500~2000) cm 1和高频段(2000~4000) cm 1。此外,由于简并振动及非红外活性振动的存在,实际红外光谱中可辨识的谱线少于理论预测的简正振动数目。
Abstract: In this paper, the B3LYP algorithm within Density Functional Theory (DFT), based on the 6-31G(d) theoretical basis set, is employed to delve into the structural characteristics of the metoclopramide molecule. Stable molecular conformations and infrared spectral properties of metoclopramide are successfully obtained. The study reveals that the infrared vibrational spectrum of metoclopramide is mainly distributed across three frequency ranges due to different vibrational modes: the low-frequency range (0~500) cm 1, the mid-frequency range (500~2000) cm 1, and the high-frequency range (2000~4000) cm 1. Additionally, due to the presence of degenerate vibrations and non-infrared-active vibrations, the number of identifiable spectral lines in the actual infrared spectrum is less than the number of normal vibrations theoretically predicted.
文章引用:刘存海, 刘芬芬, 金靓婕, 郭冰. 甲氧氯普胺的量化计算理论研究[J]. 药物化学, 2025, 13(1): 1-10. https://doi.org/10.12677/hjmce.2025.131001

1. 引言

甲氧氯普胺,化学式为C14H22ClN3O2,白色结晶粉末形态,无异味而带有苦味。其溶解特性表现为在三氯甲烷中高度可溶,于乙醇或丙酮中略溶,于乙醚中溶解度极低,而在水中几乎不溶解。其熔点范围处于147℃至151℃之间。在临床医学应用中,甲氧氯普胺能够有效阻断胃肠道的多巴胺D2受体,从而减轻多巴胺能中间神经元对胃肠道初级运动神经元的抑制效应。此外,它还能激活5-羟色胺4受体,进而激发胆碱能中间神经元的活动,并最终促进初级运动神经元释放乙酰胆碱。对于胃肠道,甲氧氯普胺主要作用于上消化道,增强其动力功能。这包括提升胃肠道在静止状态下的括约肌张力,增加食管下端括约肌的张力和收缩幅度,从而升高食管下端压力,有效防止胃内容物逆流至食管。同时,它还能促进幽门和十二指肠的扩张,加强十二指肠以及空肠和回肠的蠕动,加速食物的通过过程。

近年来,甲氧氯普胺的研究日益受到学术界的瞩目。在2021年的一项研究中,许梦君及其团队深入探讨了甲氧氯普胺在预防术后恶心呕吐(PONV)方面的机制、优势,并分析了其他麻醉药物在降低PONV风险方面的临床策略,为PONV的防治提供了新的见解[1]。同年稍早,孟黎鹰等人则聚焦于甲氧氯普胺与佐米曲普坦在治疗偏头痛患者中的联合应用,发现该组合能够显著改善患者的血液流变学指标,有效缓解头痛症状,减少疼痛发作频率,进而提升患者的生活质量,对患者的身心健康具有积极影响[2]。2020年,张亚丽针对甲状腺切除术后患者常出现的头晕和呕吐问题,研究了甲氧氯普胺与托烷司琼的联合应用效果,结果显示该方法能显著减轻患者术后头晕和呕吐的程度,且未显著增加不良反应的发生,显示出较高的安全性[3]。同年,尹青春等人开发了一种基于超高效液相色谱法检测肉类食品中甲氧氯普胺含量的新方法,并验证了该方法在检测肉类食品中甲氧氯普胺残留量方面具有高度的准确性和可靠性[4]

红外光谱分析技术,作为一种高效且普及的分析手段,在分子结构的基础探索以及物质化学组成的定性与定量评估中扮演着重要角色。密度泛函理论(DFT) [5] [6],一个通过电子密度来探究复杂电子体系的理论框架,已在众多科研领域展现出其广泛的应用价值,为揭示物质的各种特性提供了有力工具。本研究借助Gaussian 09这一先进的计算软件,在B3LYP方法和6-31G(d)基组的理论框架下,对甲氧氯普胺分子的结构特性及其红外光谱的分布模式进行了详尽的探讨,并进一步分析了谱峰产生的内在机制。本研究旨在深化对甲氧氯普胺药理特性的理解,为其后续的理论与实验研究提供坚实的理论基础。

2. 计算方法

首先,我们采用GaussView图形化工具初步搭建了甲氧氯普胺分子的基础结构模型。接着,利用Gaussian 09这一强大的计算平台,分别在HF/3-21G与B3LYP/6-31G(d)这两种理论模型下,对初步搭建的分子结构进行了深入的优化处理,从而获得了该分子的稳定空间构型。然后,在B3LYP/6-31G(d)上对获得的稳定构型进行了频率计算。最后,通过对频率计算数据进行分析,成功获取了甲氧氯普胺的红外光谱图。对于光谱图中出现的每一条谱线,我们都进行了细致的归属与深入的机理探讨。值得一提的是,为了确保计算结果的准确性,我们还参考了文献[7],对所得的振动频率应用了0.9613的校正系数进行了适当的调整。

3. 结果与讨论

3.1. 甲氧氯普胺的结构特点

Figure 1. Infrared spectrum of metoclopramide

1. 甲氧氯普胺分子红外光谱

图1为甲氧氯普胺分子的稳定构型,其由苯环的环状结构以及一系列链状结构所构成。表1详细列出了该分子的各项关键结构参数。经过精确的计算分析,我们发现甲氧氯普胺分子在结构上呈现出一定程度的对称性。在化学键的组成方面,该分子包含了C-C、H-N、H-C、O-C、C-N以及Cl-C这六种主要类型的化学键。对于C-C键,我们注意到由苯环上的C原子所构成的C-C键相较于链状结构中的C-C键要稍短一些。具体来说,苯环上的3 C-1 C与5 C-4 C键的键长均为1.385 Å,而3 C-2 C与6 C-5 C键的键长则均为1.402 Å,4 C-3 C键的键长为1.408 Å。在链状结构中,共形成了四个C-C键,其中21 C-18 C键的键长最长,达到了1.504 Å,而31 C-25 C与35 C-28 C键的键长则相等,均为1.529 Å,14 C-3 C键的键长也为1.504 Å。在H-N键方面,我们观察到N原子共参与了三个H-N键的形成。其中,10 N参与形成的两个H-N键的键长相等,均为1.011 Å,而16 N参与形成的H-N键的键长则稍长一些,为1.015 Å。此外,我们还发现大量H-N键的键长相等,例如19 H-18 C、42 H-39 C、37 H-35 C、34 H-31 C和32 H-31 C键的键长均为1.095 Å,33 H-31 C和27 H-25 C键的键长均为1.096 Å,23 H-21 C和38 H-35 C键的键长均为1.097 Å,以及40 H-39 C、30 H-28 C和29 H-28 C键的键长均为1.098 Å。在所有H-C键中,26 H-25 C键的键长最长,为1.109 Å,而7 H-2 C键的键长最短,仅为1.084 Å。对于O原子所参与形成的化学键,我们发现15 O与14 C之间形成的双键相较于9 O与4 C之间的键长要稍短一些,分别为1.229 Å和1.379 Å。在N-C键方面,24 N共参与了三个N-C键的形成。其中,28 C-24 N键的键长最长,为1.476 Å,而25 C-24 N与24 N-21 C键的键长则相等,均为1.460 Å。此外,18 C-16 N键的键长为1.462 Å,相较于16 N-14 C之间形成的键长要稍长一些。而10 N-6 C键的键长则为1.381 Å。最后,分子中唯一的Cl-C键的键长为1.765 Å。

在探讨甲氧氯普胺分子的结构特性时,我们注意到其苯环部分受到周围基团的影响,展现出了一定程度的不规则性。具体来说,在由骨架C原子所形成的键角中,我们观察到∠3 C-2 C-1 C与∠6 C-5 C-4 C的键角均为122˚,而∠4 C-3 C-2 C与∠5 C-4 C-3 C的键角则分别为117˚和121˚。值得注意的是,当苯环的C原子与链状结构的C原子相连时,所形成的∠14 C-3 C-2 C键角为116˚,这进一步体现了苯环结构的不规则性。在分子中,两个O原子所参与的键角也呈现出特定的规律。其中,∠9 O-4 C-3 C的键角为122˚,而∠39 C-9 O-4 C的键角则为115˚。此外,与9O原子相连的H原子所形成的键角,如∠40 H-39 C-9 O、∠41 H-39 C-9 O和∠42 H-39 C-9 O,均为112˚。另一O原子15O与相邻C原子所形成的∠15 O-14 C-3 C键角为120˚。在N原子所形成的键角方面,我们观察到多个键角均为113˚,包括∠31 C-25 C-24 N、∠35 C-28 C-24 N、∠28 C-24 N-21 C、∠25 C-24 N-21 C和∠21 C-18 C-16 N。而与N原子相连的H原子所形成的键角,如∠20 H-18 C-16 N、∠17 H-16 N-14 C、∠27 H-25 C-24 N、∠29 H-28 C-24 N和∠30 H-28 C-24 N,则均为110˚。此外,∠24 N-21 C-18 C和∠26 H-25 C-24 N的键角均为112˚,而与10 N原子相连的H原子所形成的键角,如∠11 H-10 N-6 C和∠12 H-10 N-6 C,则均为110˚。在H原子参与形成的∠H-C-C键角中,我们观察到多个键角均为111˚,包括∠33 H-31 C-25 C、∠34 H-31 C-25 C、∠36 H-35 C-28 C、∠37 H-35 C-28 C和∠38 H-35 C-28 C。而∠7 H-2 C-1 C和∠8 H-5 C-4 C的键角均为118˚,∠23 H-21 C-18 C和∠22 H-21 C-18 C的键角则为108˚。在Cl原子参与形成的键角中,我们注意到∠13 Cl-1 C-2 C的键角为119˚。

在二面角的分析中,我们发现∠4 C-3 C-2 C-1 C、∠5 C-4 C-3 C-2 C和∠6 C-5 C-4 C-3 C的二面角均为0˚,这表明这些C原子几乎位于同一平面上。此外,∠7 H-2 C-1 C-6 C、∠8 H-5 C-4 C-3 C、∠9 O-4 C-3 C-2 C、∠10 N-6 C-5 C-4 C、∠13 Cl-1 C-2 C-3 C和∠14 C-3 C-2 C-1 C的二面角均为180˚,这进一步证实了7 H、8 H、9O、10 N、13 Cl、14 C以及苯环骨架的C原子确实位于同一平面上。然而,我们也注意到11 H-10 N-6 C-5C和12 H-10 N-6 C-5 C的二面角分别为−163˚和−24˚,这表明与苯环相连的CH2中的两个C原子并未与苯环处于同一平面内。

Table 1. Structure parameters of metoclopramide

1. 甲氧氯普胺分子的结构参数

键长(Å)

键角(˚)

二面角(˚)

2 C-1 C

1.385

∠2 C-2 C-1 C

122

∠4 C-3 C-2 C-1 C

0

3 C-2 C

1.402

∠4 C-3 C-2 C

117

∠5 C-4 C-3 C-2 C

0

4 C-3 C

1.408

∠5 C-4 C-3 C

121

∠6 C-5 C-4 C-3 C

0

5 C-4 C

1.385

∠6 C-5 C-4 C

122

∠7 H-2 C-1 C-6 C

180

6 C-5 C

1.402

∠7 H-2 C-1 C

118

∠8 H-5 C-4 C-3 C

180

7 H-2 C

1.084

∠8 H-5 C-4 C

118

∠9 O-4 C-3 C-2 C

180

8 H-5 C

1.086

∠9 O-4 C-3 C

122

∠10 N-6 C-5 C-4 C

180

9 O-4 C

1.379

∠10 N-6 C-5 C

121

∠11 H-10 N-6 C-5 C

−163

10 N-6 C

1.381

∠11 H-10 N-6 C

116

∠12 H-10 N-6 C-5 C

−24

11 H-10 N

1.011

∠12 H-10 N-6 C

116

∠13 Cl-1 C-2 C-3 C

180

12 H-10 N

1.011

∠13 Cl-1 C-2 C

119

∠14 C-3 C-2 C-1 C

180

13 Cl-1 C

1.765

∠14 C-3 C-2 C

116

∠15 O-14 C-3 C-2 C

41

14 C-3 C

1.504

∠15 O-14 C-3 C

120

∠16 N-14 C-3 C-2 C

−139

15 O-14 C

1.229

∠16 N-14 C-3 C

119

∠17 H-16 N-14 C-3 C

176

16 N-14 C

1.377

∠17 H-16 N-14 C

110

∠18 C-16 N-14 C-3 C

28

17 H-16 N

1.015

∠18 C-16 N-14 C

127

∠19 H-18 C-16 N-14 C

−164

18 C-16 N

1.462

∠19 H-18 C-16 N

108

∠20 H-18 C-16 N-14 C

−48

19 H-18 C

1.095

∠20 H-18 C-16 N

110

∠21 C-18 C-16 N-14 C

76

20 H-18 C

1.089

∠21 C-18 C-16 N

113

∠22 H-21 C-18 C-16 N

−57

21 C-18 C

1.539

∠22 H-21 C-18 C

108

∠23 H-21 C-18 C-16 N

58

22 H-21 C

1.108

∠23 H-21 C-18 C

108

∠24 N-21 C-18 C-16 N

177

23 H-21 C

1.097

∠24 N-21 C-18 C

112

∠25 C-24 N-21 C-18 C

−157

24 N-21 C

1.460

∠25C-24N-21 C

113

∠26 H-25 C-24 N-21 C

−74

25 C-24 N

1.460

∠26 H-25 C-24 N

112

∠27 H-25 C-24 N-21 C

43

26 H-25 C

1.109

∠27 H-25 C-24 N

110

∠28 C-24 N-21 C-18 C

72

27 H-25 C

1.096

∠28 C-24 N-21 C

113

∠29 H-28 C-24 N-21 C

119

28 C-24 N

1.476

∠29 H-28 C-24 N

110

∠30 H-28 C-24 N-21 C

4

29 H-28 C

1.098

∠30 H-28 C-24 N

110

∠31 C-25 C-24 N-21 C

163

30 H-28 C

1.098

∠31 C-25 C-24 N

113

∠32 H-31 C-25 C-24 N

64

31 C-25 C

1.529

∠32 H-31 C-25 C

112

∠33 H-31 C-25 C-24 N

−177

32 H-31 C

1.095

∠33 H-31 C-25 C

111

∠34 H-31 C-25 C-24 N

−57

33 H-31 C

1.096

∠34 H-31 C-25 C

111

∠35 C-28 C-24 N-21 C

−118

34 H-31 C

1.095

∠35 C-28 C-24 N

113

∠36 H-35 C-28 C-24 N

−59

35 C-28 C

1.529

∠36 H-35 C-28 C

111

∠37 H-35 C-28 C-24 N

60

36 H-35 C

1.095

∠37 H-35 C-28 C

111

∠38 H-35 C-28 C-24 N

−180

37 H-35 C

1.095

∠38 H-35 C-28 C

111

∠39 C-9 O-4 C-3 C

74

38 H-35 C

1.097

∠39 C-9 O-4 C

115

∠40 H-39 C-9 O-4 C

61

39 C-9 O

1.431

∠40 H-39 C-9 O

112

∠41 H-39 C-9 O-4 C

180

40 H-39 C

1.098

∠41 H-39 C-9 O

112

∠42 H-39 C-9 O-4 C

−61

41 H-39 C

1.092

∠42 H-39 C-9 O

112

42 H-39 C

1.095

3.2. 甲氧氯普胺的红外振动光谱

Figure 2. Infrared spectrum of metoclopramide

2. 甲氧氯普胺分子红外光谱

红外振动光谱源自分子内部振动能级间的跃迁现象,其谱线强度深受分子振动过程中偶极矩变动幅度及跃迁概率的影响,这一观点在文献[8]中得到了详尽阐述。偶极矩在振动中的变化直接决定了红外吸收效应的显著程度:若振动不伴随偶极矩的改变,则红外光谱强度将归零,此类振动被定义为“红外非活性”,反之则展现出“红外活性”。

在标准测试条件下,甲氧氯普胺分子的红外光谱特性如图2清晰展示。深入分析该光谱,我们发现其中既存在红外活性振动,也伴随着简并效应,这导致了实际观测到的谱线数量少于理论预期。依据振动模式的差异,红外光谱可被细分为三个频段:(0~500) cm1、(500~2000) cm1及(2000~4000) cm1

在(0~500) cm1低频段内,主导振动形式为苯环C原子的呼吸式振动,以及各类基团的整体旋转或摇摆。此频段光谱强度普遍较低,且简并现象及无红外活性振动频繁出现。具体而言,479 cm1处的最强峰源于7 H、8 H、11 H、12 H及17 H复合摇摆振动的贡献;366 cm1次强峰则主要归属于与苯环相连的CH2基团的整体旋转(图3图4)。此外,405 cm1处的共振峰由8 H与11 C复合摇摆振动引发;468 cm1处存在一强度较低的共振峰,与含31 C甲基基团的整体旋转相关;344 cm1处的共振峰则是由13 Cl的摇摆与含39 C的CH3基团整体摇摆共同作用所致;而457 cm1处的振动模式则融合了苯环呼吸振动与含35 C、39 C甲基基团整体摇摆的复合效应。值得注意的是,201 cm1位置发生了三重简并,涉及13 Cl摇摆、苯环骨架呼吸振动及含31 C甲基基团整体旋转;287 cm1位置则呈现双重简并,主要与7 H和34 H的摇摆,以及15 O和23 H的摇摆振动相关。另外,在13 cm1、74 cm1、76 cm1及270 cm1等位置,我们观察到了显著的无红外活性现象,对应的振动模式分别包括13 Cl与32 H的摇摆、11 H与12 H的整体旋转、9O与26 H的摇摆,以及含31 C、35 H、39 H甲基基团的整体旋转。

在(500~2000) cm1的频率范围内,分子的振动形态多样,主要包括摇摆振动(涵盖面外与面内两种形式)和弯曲振动(涉及面内弯曲、面外弯曲及变形振动等多种类型)。此区间内的光谱强度较强,其中最为突出的吸收峰位于510 cm1,它主要源于11 H和12 H的面外摇摆振动,这一特征在图5中得到了直观展示。紧随其后的是位于1750 cm1的次强峰,该峰是19 H和20 H、22 H和23 H,以及32 H和33 H面外弯曲振动的复合结果,如图6所示。在1456 cm1处,我们观察到了一个较强的谱峰,它归因于含39 C的CH3基团中三个H原子的对称变形振动与17 H和27 H摇摆振动的复合效应。而在652 cm1位置,虽然强度较弱,但也出现了一个谱峰,它是由含39 C的CH3基团中三个H原子的不对称变形振动和13 Cl的摇摆振动共同造成的。1238 cm1处的谱峰则是由7 H和8 H的摇摆振动所引发,同时,7 H和8 H的摇摆振动与11 H和12 H弯曲振动中的剪式振动在相同位置形成了较强的共振峰。在图7中,我们可以看到1689 cm1位置的谱峰对应于11 H和12 H的面内弯曲振动。而22 H和23 H、19 H和20 H面外摇摆振动中的扭曲效应在1221 cm1处形成了共振峰,同样,22 H和23 H、26 H和27 H面外摇摆振动中的扭曲效应在1353 cm1处也形成了共振峰,但强度相对较低。值得注意的是,1689 cm1位置的共振峰还涉及11 H和12 H的面内摇摆振动及8 H和17 H的摇摆振动。在1391 cm1位置,我们观察到了由29 H和30 H面外摇摆振动中的扭曲振动与19 H和23 H摇摆振动形成的谱峰,如图8所示。而在1276 cm1位置,一个强振动峰由29 H和30 H面外弯曲振动中的扭曲振动、18 H和20 H面外摇摆振动及17 H和26 H摇摆振动的复合效应造成。此外,我们还发现了两处简并现象。在1371 cm1处存在双重简并,涉及29 H和30 H面外摇摆振动中的扭矩振动及26 H的摇摆振动。而在同一位置还观察到了三重简并,相应的振动模式包括含35 C的CH3弯曲振动中的伞状振动、19 H和32 H的摇摆振动,以及11 H和12 H面外摇摆振动与41 H摇摆振动的复合振动。最后,我们注意到在790 cm1和540 cm1位置出现了无红外活性现象。790 cm1处的共振谱峰与22 H和23 H、26 H和27H、29 H和30 H面内摇摆振动的复合模式相关,而540 cm1处的共振谱峰则与29 H和30 H面内摇摆振动及19 H和20 H面外摆振动的复合模式有关。

Figure 3. 479 cm−1 vibration mode

3. 479 cm−1振动模式

Figure 4. 366 cm−1 vibration mode

4. 366 cm−1振动模式

Figure 5. 510 cm−1 vibration mode

5. 510 cm−1振动模式

Figure 6. 1750 cm−1 vibration mode

6. 1750 cm−1振动模式

Figure 7. 1689 cm−1 vibration mode

7. 1689 cm−1振动模式

Figure 8. 1391 cm−1 vibration mode

8. 1391 cm−1振动模式

Figure 9. 2936 cm−1 vibration mode

9. 2936 cm−1振动模式

Figure 10. 3573 cm−1 vibration mode

10. 3573 cm−1振动模式

在(2000~4000) cm1的频率区间内,主导的振动类型是伸缩振动。对该区域的红外振动光谱进行深入分析后,我们发现整体光谱强度相对较低,并且在(2000~2900) cm1的子区间内几乎未观察到红外振动光谱的存在。最为显著的吸收峰位于2936 cm1,如图9所示,该峰对应于22 H的伸缩振动模式。次强峰则出现在3039 cm1,这是由含39 C的CH3基团中三个H原子的对称伸缩振动所引发的。此外,在3052 cm1位置,含39 C的CH3基团中三个H原子的对称伸缩振动与29 H和30 H的反对称伸缩振动的复合效应形成了一个共振峰,尽管其强度稍弱。2920 cm1处的谱峰是22 H和26 H伸缩振动复合作用的结果。而3115 cm1的共振峰则源于含39 C的CH3基团中三个H原子的反对称伸缩振动。在图10中,我们可以看到11 H和12 H的对称伸缩振动在3573 cm1处产生了一个较强的共振峰,同时,32 H和33 H的反对称伸缩振动在3118 cm1处也形成了一个共振峰。3075 cm1的共振峰则与23 H和27 H伸缩振动的复合模式相关,而19 H和20 H的对称伸缩振动同样在3075 cm1处有所贡献,形成了一个共振叠加。另外,3011 cm⁻¹的共振峰对应于29 H和30 H的对称伸缩振动模式,而35 H和37 H的反对称伸缩振动在3131 cm1处引发了一个共振峰。值得注意的是,在3157 cm1位置观察到了三重简并现象,涉及的分子振动模式包括41 H和42 H的反对称伸缩振动(两次出现)以及11 H和12 H的反对称伸缩振动。在3048 cm1位置则出现了双重简并,对应的振动模式为含39 C的CH3基团中三个H原子的对称伸缩振动和17 H的伸缩振动。此外,我们还发现了一些无红外活性的现象。在3179 cm1、3062 cm1、3201 cm1、3052 cm1和3233 cm1等不同位置,分别对应着20 H的伸缩振动、23 H和27 H的伸缩振动、8 H的伸缩振动、29 H和30 H的反对称伸缩振动以及7 H的伸缩振动等振动模式,但这些振动在红外光谱中并未产生可观测的吸收峰。

4. 小结

本文借助量化计算手段,成功解析了甲氧氯普胺分子的结构特点,并对其红外振动光谱进行了详尽的探究,同时深入剖析了其结构特性。研究揭示,甲氧氯普胺的红外光谱特征可划分为三个关键区域,且光谱中各谱峰对应的振动模式多为多种振动模式复合振动。首先,(0~500) cm1区间内的主要振动模式为苯环碳原子的呼吸式振动以及分子各组成部分的整体旋转或摆动;其次,在(500~2000) cm1区间,振动形式以面外弯曲及形变振动为主导;再者,(1600~3000) cm1区间内,分子的振动特征主要表现为摇摆及弯曲振动;最后,于(2000~4000) cm1区间,振动模式则集中为各原子的伸缩振动。值得注意的是,在光谱分析过程中,我们还观察到了简并振动现象以及部分振动模式在红外光谱中未显现活性,即无红外活性现象。以上发现为深入理解甲氧氯普胺分子的结构及其红外振动光谱特性提供了有益参考。

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