1. 引言

SGLT-2抑制剂即钠–葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，是治疗II型糖尿病的有效药物[1]。SGLT-2抑制剂降糖机制是通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收作用，促使过量的葡萄糖从尿液中排泄出去，进而实现降低血糖的效果[2] [3]。诸如恩格列净、达格列净以及卡格列净等，均为SGLT-2抑制剂的代表性药物。相关研究与应用也在不断拓展和深入，为糖尿病的治疗提供了更多有效的选择[4] [5]。恩格列净结构式见图1，结构式中Part B的芳基取代基是合成该药物的关键中间体，也是影响其药物活性的关键。

中国专利CN107311962A公开了一种恩格列净关键中间体的合成方法[6]。合成路线见图2。虽然该方法产率很高，该法所用试剂不够绿色环保，不适合工业化生产。且该法后处理较为复杂，副产物较多处理不干净导致最终得到关键中间体的纯度不够[7]。

本研究对其关键中间体结构进行结构分析，其通式如图3，使用Maestro.12.8软件设计了4种SGLT-2抑制剂关键中间体(表1)。目前尚无这四种化合物的相关报道，均为新化合物。以化合物1-a为例(图4)进行阐述。

Figure 1. Empagliflozin

图1. 恩格列净

化合物1-a选取廉价的5-溴-2-甲基苯甲酸(1-1)为原料，选用二氯甲烷作溶剂，草酰氯为酰氯化试剂，N,N-二甲基甲酰胺为催化剂经酰氯化反应生成酰氯中间体1-2，由于其不稳定的特性，与氟苯在路易斯酸AlCl₃的催化下发生亲电取代反应生成化合物1-3，在重蒸的四氢呋喃作溶剂、叔丁醇钾为路易斯碱的条件下与(S)-四氢呋喃-3-醇发生亲核取代反应生成化合物1-5，在1,1-3,3-四甲基二硅氧烷为还原剂、重蒸的甲苯为溶剂的条件下将羰基还原为亚甲基后生成化合物关键中间体1-a。通过对其反应条件的不断优化，最终以89.5%的总产率得到中间体化合物1，该法一定程度上降低了成本，缩短了反应时间，减少了能源消耗。提高了反应产率。

Figure 2. Synthesis route of key intermediates for patent CN107311962A

图2. 专利CN107311962A关键中间体合成路线

Figure 3. General formula for aryl substituent

图3. 芳基取代基通式

Figure 4. Synthesis route

图4. 合成路线

Table 1. Four key intermediate compounds

表1. 四种芳基取代基衍生物

2. 实验

2.1. 仪器与试剂

Bruker Ascend^TM 400MHz核磁共振波谱仪(瑞士布鲁克公司)，IKA RV8旋转蒸发仪器(德国IKA公司)，ZF-1三用紫外分析仪(上海康华仪器制造厂)等。

本研究所使用所有试剂和药品均为分析纯(上海泰坦科技股份有限公司)：溶剂四氢呋喃和甲苯使用前均进行重蒸处理。

2.2. 化合物1-a的合成

将化合物1-1 (10 g, 46.5 mmol)和100 mL无水CH₂Cl₂加入到500 mL圆底烧瓶中，冰浴条件下使用恒压滴液漏斗缓慢滴加草酰氯(16.2 mL, 127.5 mmol)，后向圆底烧瓶中加入0.1 mL DMF作催化剂加快反应速率，缓慢恢复室温，反应过夜，TLC (PE:EA = 3:1)监测原料反应完全，减压浓缩多余草酰氯和溶剂，得到黄色油状物10.3 g，将化合物1-2 (10.3 g, 43.4 mmol)和30 mL氟苯加入到250 mL圆底烧瓶中，分批次加入AlCl₃ (8.2 g, 61.5 mmol)，室温搅拌4 h后TLC (PE:EA = 6:1)监测反应完全，0℃下加1 mol/L HCl (20 mL)淬灭AlCl₃，防止其形成Al (OH)₃胶体影响反应产率，水和二氯萃取，有机相用盐水洗涤后合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得12.5 g纯白色固体。两步产率约为92%。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 − 7.80 (m, 2 H), 7.57 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.16 (t, J = 8.5 Hz, 2 H).

将化合物1-3 (12.5 g, 42.8 mmol)、重蒸的THF 100 mL、化合物1-4 (3.8 mL, 43.2 mmol)加入到500 mL圆底烧瓶中，加入叔丁醇钾的THF溶液12 mL，室温搅拌3 h，TLC (PE:EA = 5:1)监测反应完全，0℃加水淬灭，乙酯萃取，饱和NaCl洗涤。浓缩有机相，加入90 mL异丙醇，85℃加热回流1 h，停止加热，逐渐冷却至0~5℃搅拌1 h，过滤干燥得白色固体13.8 g，产率约为90.1%。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 − 7.63 (m, 2 H), 7.53 − 7.33 (m, 2 H), 7.21 (d, J = 20.8 Hz, 1 H), 6.89 – 6.77 (m, 2 H), 4.93 (td, J = 4.3, 2.2 Hz, 1 H), 4.02 – 3.79 (m, 4 H), 2.26 – 2.04 (m, 2H).

在一个500毫升的反应瓶中，依次投入化合物1-5 (13.8 g, 38.3 mmol)、经过重蒸处理的甲苯100 mL，随后将无水AlCl₃ (9.2 g, 69.1 mmol)分批加入反应液中。在室温条件下，通过恒压滴液漏斗逐滴加入还原剂1,1,3,3-四甲基二硅氧烷(17.44 mL, 129.1 mmol)，并持续搅拌4 h。TLC (PE:EA = 4:1)表明反应已进行完全。反应结束后，将反应体系冷却至0℃，缓慢滴加2M的盐酸溶液以淬灭反应，随后转移至分液漏斗中，水和乙酸乙酯萃取三次后合并有机相，无水硫酸钠干燥，充分振荡后静置一段时间。减压浓缩除去溶剂，得到12.3克粗品。柱层析分离纯化最终得到11.8 g纯白色固体，产率约为89.5%。

2.3. 化合物的结构表征

化合物1-a：白色固体，新化合物，产率89.5%。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 − 7.25 (m, 1H), 7.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 3H), 6.81 − 6.75 (m, 2H), 4.89 (td, J = 4.1, 2.3 Hz, 1H), 4.02 − 3.94 (m, 3H), 3.93 − 3.84 (m, 3H), 2.22 − 2.10 (m, 5H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 155.97, 141.68, 135.64, 132.55, 132.00, 131.91, 129.90, 129.44, 119.66, 115.55, 73.27, 67.35, 38.46, 33.15, 19.32. HRMS-ESI⁺ (m/z): C₁₈H₁₉BrO₂ [M+Na]⁺: 369.0466, found: 369.0468.

化合物1-b：无色油状物，新化合物，产率90.2%。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (s, 1H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.00 – 6.85 (m, 5H), 3.81 (s, 2H), 2.08 (s, 3H).¹³C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 162.47, 160.04, 140.83, 135.32, 134.86, 134.83, 132.28, 131.79, 129.91, 129.83, 129.35, 129.03, 119.40, 115.25, 115.04, 38.23, 18.97. HRMS-ESI⁺ (m/z):C₁₄H₁₂BrF [M+Na]⁺: 301.0004, found: 301.0011.

化合物1-c：无色油状物，新化合物，产率85.8%。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (dd, J = 6.9, 1.5 Hz, 2H), 7.18 − 7.05 (m, 4H), 6.83 − 6.77 (m, 2H), 4.90 (td, J = 4.0, 2.2 Hz, 1H), 4.02 − 3.94 (m, 3H), 3.93 − 3.86 (m, 3H), 2.17 (tt, J = 7.0, 4.9 Hz, 2H).¹³C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 156.06, 143.92, 132.72, 131.92, 130.11, 130.10, 129.28, 127.58, 122.66, 115.56, 73.25, 67.33, 40.73, 33.11.HRMS-ESI⁺ (m/z): C₁₇H₁₇BrO₂ [M+Na]⁺: 355.0310, found: 355.0315.

化合物1-d：淡黄色油状物，新化合物，产率87.3%。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 – 7.30 (m, 2H), 7.18 – 7.09 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.70 – 6.62 (m, 2H), 4.24 (s, 4H), 3.84 (s, 2H).¹³C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 143.43, 143.24, 141.87, 133.30, 131.60, 129.78, 128.97, 127.27, 122.33, 121.59, 117.37, 117.10, 117.08, 64.17, 64.09, 40.58.HRMS-ESI⁺ (m/z):C₁₇H₁₇BrO₂ [M-H]⁺: 303.0020, found: 303.0024.

2.4. 表征图谱

Figure 5. HRMS of the key intermediate 1-a

图5. 关键中间体1-a的高分辨质谱

Figure 6. HRMS of the key intermediate 1-b

图6. 关键中间体1-b的高分辨质谱

Figure 7. HRMS of the key intermediate 1-c

图7. 关键中间体1-c的高分辨质谱

Figure 8. HRMS of the key intermediate 1-d

图8. 关键中间体1-d的高分辨质谱

由于其4种化合物尚未报道，为精准验证化合物结构的正确性，均进行HRMS分析。4种化合物高分辨谱图结果见图5~8，结果显示化合物结构均正确。为该领域的进一步研究提供了坚实可靠的结构数据支撑。

3. 路易斯酸AlCl₃对产率的影响

在合成过程中，在保持温度，转速等因素不变的条件下，改变AlCl₃的使用当量会对中间体的产率造成较大的影响。在傅克反应中，当AlCl₃使用过量时，可能会与反应产物发生络合反应降低产率。且产生的氢氧化铝胶体极其影响后处理而导致产率下降。而当AlCl₃使用较少时其对亲电试剂的活化程度不够而导致反应速率降低，反应不完全而使反应降低。后平行进行4组实验探究其当量对产率的影响，结果见表2，发现其当量为1.4 eq时产率最高。

Table 2. The effect of AlCl₃ equivalent usage on yield

表2. AlCl₃不同使用当量对产率的影响

4. 结论

本研究聚焦于SGLT-2抑制剂关键中间体及其衍生物的合成，通过酰氯化、亲电取代、亲核取代、还原等反应步骤构建目标化合物。在合成过程中，对各步反应条件进行精细优化，有效降低了成本、缩短了反应时长并减少能源消耗，使关键中间体的产率最高可达90.2%。利用Maestro.12.8软件进行分子对接技术验证，充分表明所设计的中间体结构具有合理性，为后续筛选高活性SGLT-2抑制剂开拓了新的方向。借助¹H-NMR、¹³C-NMR和HRMS对最终产物结构进行联合验证，精准确定了化合物的结构，为该领域的进一步研究提供了坚实可靠的结构数据支撑。尤为重要的是，深入探究了路易斯酸AlCl₃对产率的影响，明确在傅克反应中，将AlCl₃控制在1.2 eq时可实现产率的最大化。这一关键发现为合成工艺的优化提供了核心依据，有助于推动SGLT-2抑制剂关键中间体合成技术的发展与完善，在糖尿病治疗药物研发进程中具有潜在的重要应用价值。综上所述，本研究成果在SGLT-2抑制剂研究领域具有显著的创新性与实用价值，有望助力相关药物研发取得新突破。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。

参考文献