1. 卒中后抑郁(PSD)

卒中后抑郁是脑卒中患者非常常见的并发症，PSD的三大核心症状是：心情低落、兴趣减退及易疲劳，除核心症状外，患者还存在睡眠障碍、不明原因的疼痛、体重减轻、食欲及性欲改变等躯体症状，诊断时需排除卒中前抑郁，并与冷漠、血管性痴呆、重症抑郁、假性延髓反应及灾难性反应等鉴别[1]。流行病学资料显示，卒中后抑郁可发生在卒中后急性期，中期和恢复期，其发生率分别为33%、33%和34%。卒中后抑郁在卒中后1年内的累积发生率高达55% [2]。研究显示，PSD患者的功能损害比无抑郁的患者更严重，行为和功能状态评分也较低，且PSD的严重程度与卒中幸存者健康相关的生活质量和功能恢复密切相关[3]。PSD的发病机制复杂，涉及生物、心理和社会等多方面因素。生物因素中，炎症反应、神经递质失衡和神经可塑性变化是主要机制。

2. 色氨酸–犬尿氨酸代谢通路

目前有研究已经发现色氨酸-犬尿氨酸代谢紊乱与神经退行性疾病、抑郁症等疾病相关[4]。色氨酸主要有两条代谢途径，一是通过色氨酸羟化酶(TPH)催化生成5-羟色胺(5-HT)，其与情绪、焦虑或认知的改变有关；另一条是大多数哺乳动物细胞中色氨酸代谢的主要途径，即犬尿氨酸途径(KP) [4]。在生理条件下两条途径得到良好控制，但在神经炎症条件下会出现失衡。KP第一个分解代谢步骤主要由吲哚胺 2,3-双加氧酶(IDO)和色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)控制，代谢为犬尿氨酸(KYN) [5]。其中2,3-双氧酶(IDO)是色氨酸分解为犬尿氨酸一个限速酶，IDO具有两种异构体IDO1和IDO2，IDO1在正常条件下以低水平广泛表达，而在炎症反应下是导致色氨酸降解的主要同工酶[6] [7]。在第一步之后，犬尿氨酸(KYN)具有两个主要分支，经常被称为犬尿氨酸的“神经毒性”和“神经保护”两个分支[8]。犬尿氨酸沿着这两个主要代谢分支分化产生犬尿氨烯酸(KA)和喹啉酸(QA)，而尿氨酸3-单加氧酶(KMO)就是调节这两个分支的关键酶。在病理状态下，喹啉酸在大脑中主要由小胶质细胞和星形胶质细胞产生，是一种强效的内源性兴奋性毒素，可通过兴奋N-甲基-n天冬氨酸受体(NMDA受体)兴奋和产生自由基介导神经毒性[9]。犬尿氨烯酸则主要是由星形胶质细胞中生成，是目前被证实的唯一一种内源性NMDA受体拮抗剂，能够清除氧自由基、超氧阴离子等发挥抗氧化活性，起到神经保护作用。那么作为这两个分支关键点的尿氨酸3-单加氧酶(KMO)就是维持神经免疫应答平衡的重要媒介[10]。抑制KMO的活性可以导致神经毒性喹啉酸的减少以及神经保护性犬尿氨烯酸的积累[11] [12]。由此可见，色氨酸不同代谢途径是由酶来调节的，并产生相应的底物。

3. 色氨酸–犬尿氨酸代谢与卒中后抑郁

近年来，研究证实了犬尿氨酸代谢通路与卒中后抑郁之间的关系。例如，有研究显示，卒中后抑郁患者的犬尿氨酸水平明显高于未抑郁患者，而其抑郁症状的严重程度与犬尿氨酸水平呈正相关[13]。目前的研究观点认为炎症可能代表一种常见疾病机制，其已扩展到神经精神疾病，如抑郁症、卒中后抑郁、双相情感障碍等[11]。炎症通过细胞因子进入大脑并参与神经递质代谢、神经内分泌功能和神经可塑性[4]。事实上，大脑内炎症通路的激活被认为会导致神经营养支持减少和谷氨酸释放/再摄取改变以及氧化应激[12]。卒中后，机体会产生明显的炎症反应，这一过程会激活2,3-双氧酶(IDO)，导致色氨酸向犬尿氨酸(KYN)转化增加。研究表明，炎症应激通过刺激细胞因子的产生来诱导IDO介导的犬尿氨酸通路的激活[14] [15]。在脑小胶质细胞内，促炎因子如白介素1β，肿瘤坏死因子α，以及干扰素γ可激活IDO [16]。Dantzer等人的研究也指出炎症也可能通过激活IDO来增加犬尿氨酸途径代谢途径中神经活性产物的形成，包括KYNA、3HK和Quin，间接影响情绪和行为[17]。由于色氨酸是5-羟色胺的前体，因此在上述过程中5-羟色胺水平降低，最终导致抑郁[3]。有一项基于48例急性缺血性脑卒中患者血清的分析发现，卒中后抑郁患者白细胞介素6水平较非卒中后抑郁患者明显升高[15]；另一项纳入286例缺血性脑卒中患者的纵向研究发现，急性期升高的血清白细胞介素6，肿瘤坏死因子-α等促炎症因子与卒中后2周及1年的抑郁发生独立相关[18]。这两项研究分别从不同角度证实了炎症因子与卒中后抑郁症之间的关系[19] [20]。不仅如此，血浆色氨酸降低常发生在临床抑郁症中，与炎症生物标志物(急性期反应物、细胞因子水平升高)和CMI激活(血清新蝶呤和sIL-2R升高)密切相关[21]-[23]，在基于IFNa的免疫治疗中，抑郁症状的发作与IDO激活密切相关，通过犬尿氨酸/色氨酸比值评估。最近的研究表明，IDO激活可能会区分啮齿动物的疾病行为和抑郁样行为[24]。因此，在野生型(WT)小鼠中，接种卡介苗(BCG) (一种减毒形式的牛分枝杆菌)会引起IDO激活，从而导致PIC和CMI细胞因子(如IFNg、IL-1b和TNFa)升高[25]。不仅如此，有研究表明在炎症相关抑郁症的小鼠模型中，IDO活化随后增加了KYN的产生和犬尿氨酸/色氨酸(K/T)比率，并会诱导前额皮质(PFC)和海马(HC)中脑源性神经营养因子(BDNF)的表达下调，这将导致神经系统疾病相关的行为障碍，前额皮质和海马这两个脑区是大脑皮层–海马回路的重要组成部分，主要功能与陈述性记忆有关[26]。BDNF是一种重要的神经营养因子，对脑功能有多种作用，包括神经保护、血管重塑、神经发生和神经元存活，在情绪稳定方面具有重要作用，在临床和实验研究中与抑郁症的发展密切相关，是评价抑郁严重程度的重要指标[9]。此外，IDO缺陷小鼠对卡介苗的镇压作用有抵抗力，而它们在卡介苗给药后表现出正常的炎症反应[27]。Molteni在对大鼠全身性注射脂多糖诱导炎症后，大鼠脑中尿氨酸3-单加氧酶(KMO)表达增加，由此可见，炎症反应也会导致KMO的表达[28]，具体的机制为犬尿氨酸(KYN)通过尿氨酸3-单加氧酶(KMO)的调节在星形胶质细胞中优先转化为犬尿喹啉酸(KA)，而犬尿喹啉酸已被证明可以抑制谷氨酸的释放，进而可能抑制多巴胺的释放；犬尿氨酸(KYN)通过尿氨酸3-单加氧酶(KMO)的调节在小胶质细胞中优先转化为喹啉酸(QUIN)，其可通过激活N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体促进谷氨酸释放并诱导氧化应激产生中枢系统兴奋性毒性[29]-[31]。因此，KA与QUIN的相对诱导可能决定细胞因子对CNS的影响，并且仍然是未来研究的重要领域，包括IDO和KYN酶介导的治疗靶向。

4. 结语

综上所述，临床和临床前数据均支持卒中后抑郁、炎症反应、色氨酸代谢之间的联系[32]。炎症反应通过炎症细胞因子影响大脑色氨酸代谢通路中的酶及各种代谢产物量发生变化，最终导致PSD的发生。在犬尿氨酸通路中，吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)和尿氨酸3-单加氧酶(KMO)，犬尿氨烯酸(KA)和喹啉酸(QA)是代谢的关键酶和研究的重要潜在因子，可为卒中后抑郁的诊断和治疗提供新的思路。卒中后的炎症反应导致KMO、IDO的表达增加，进而加快色氨酸–犬尿氨酸代谢途径，导致5-羟色胺减少。接下来需要做的可能就是深入探讨犬尿氨酸代谢如何具体影响神经递质的变化以及其对神经炎症的调节作用，以明确其在卒中后抑郁中的核心机制并为卒中后抑郁的治疗提供新的思路。例如，通过调节色氨酸代谢的相关酶、使用抗炎药物或抗氧化剂等方法可能有助于改善抑郁症状。不仅如此，探索犬尿氨酸及其代谢产物作为卒中后抑郁的生物标志物，可能帮助早期识别高危患者，并指导个体化治疗。

基金项目

重庆市永川区市级研究平台专项基金项目(YJSJ202135)、重庆医科大学附属永川医院院级课题(YJYJ201601)。

NOTES

^*通讯作者。

参考文献