1. 引言
含氟化合物在各个领域均有广泛应用[1]，其中在生物医学方面的应用更是当下研究的热点之一。在这种情况下，氟化物的有效治疗特性是众所周知的[2]。关于氟原子或含氟基团的引进对于有机化合物性质的改变[3]，例如，因其理想的脂溶性和生物通透性，三氟甲基(-CF3)常用于许多上市药物和临床药物中。2020年研究了5-三氟甲基-2-甲酰基苯硼酸的合成、结构表征及抗菌活性[4]。研究表明，该化合物在溶液中可能异构化形成环状异构体，显示出一定的抗菌活性。氟取代基增强了化合物的酸性和亲脂性，使其在生理条件下具有更好的生物活性[5]。含氟化合物在药物化学中的应用尤为广泛。目前，约25%的已知药物含有氟原子，这些药物涵盖了抗炎、抗癌、抗病毒等多个领域。此外，含氟化合物在农药和材料科学中也有广泛应用，如除草剂、杀虫剂和高性能聚合物。磷氟化合物的合成对比有机物中引进氟的合成及应用较少，但近些年也取得了一些进展。David V. Partyka等人使用空间位阻较大的膦配体DmpPR2 (Dmp = 2,6-二间二叔丁基苯基；R=H；Me；Cl)制备了一系列金氯化物{AuCl}配合物，同时使用氟化钠为氟化剂制备了一种新的在空气中稳定保存的二氟芳基膦DmpPF2 [6]。这些研究为磷氟化合物的设计和合成提供了新的思路，并在催化等领域展示了其应用潜力。该课题组[7]研究了有机磷化合物与亲电氟化试剂Selectfluor的氟化反应，特别是P(III)化合物的氟化。另有研究通过报道的方法成功合成了多种磷–全氟烷基化磷配体[8]，为磷氟化合物的设计和合成提供了新的思路。更多的磷氟化合物都在催化[9]等方面进行表征[10] [11]。尽管含氟化合物在多个领域展现出巨大的应用潜力，但其合成仍面临一些挑战。传统的氟化方法通常需要使用危险试剂，如氢氟酸或氟气，或在较为苛刻的条件下进行反应，如在高温高压下等。这增加了合成过程的风险并提高了实验成本。
故设计合成新的磷氟化合物、研究其合成条件并探究其抗菌性能具有其独特的意义。我们合成了两种新的磷氟化合物，结构中有磷氟键存在并且对其晶体结构进行了表征及核磁表征(1H、31P、19F NMR)，两种化合物对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抑菌活性进行了筛选，并得到了最小抑菌活性值。
2. 实验部分
2.1. 试剂与仪器
使用实验试剂均为分析纯，除非特别说明，否则无须进一步纯化即可直接使用。18-冠醚-6 (99%)，安耐吉化学；氟化钾KF (99%)，安耐吉化学；二苯基氯化膦(98%)，安耐吉化学；苯基二氯化膦(98%)，安耐吉化学；乙腈(分析纯)，天津大茂化学试剂厂。
所有化合物的合成均通过标准的Schlenk技术在氮气保护下进行。
NMR是通过Bruker ALX 400核磁共振波谱仪测定。1H、31P、19F测试频率分别为400 MHz、162 MHz、377 MHz。单晶结构通过Bruker APEX-II CCD测定。
2.2. 氟磷酰基苯基化合物的合成
2.2.1. [PhP(O)F2]的合成
在20 ml 0.1 mol/L 18-冠醚-6的乙腈溶液中，加入2 ml PPhCl2 (55 mmol )和0.6471 g KF (111 mmol)，加热回流48 h，反应过程中可观察到反应瓶内有白色粉末沉淀生成，且观察一段时间内反应瓶中的固体量不再增加，将其趁热过滤，得到澄清溶液，2~8摄氏度低温静置10 h后，烧瓶内壁有大量无色透明晶体析出，将其过滤，使用乙醚洗涤干燥，得到目标产物，为无色透明块状晶体。产率：43% 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.85~7.75 (m, 2H, ph)，7.59~7.43 (m, 3H, ph)。31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 30.29 (s)，29.73 (s)，29.42 (d, J = 92.0 Hz)。19F NMR (377 MHz, CD3OD_SPE) δ −154.86 (d, J = 20.0 Hz)。
2.2.2. [Ph2P(O)F]的合成
合成方法与1.2.1介绍的化合物1的合成方法相类似，使用30 ml 0.1 mol/L 18-冠醚-6的乙腈溶液中，加入1 ml PPh2Cl (27.5 mmol)和0.32g KF (55 mmol)，加热至60℃，反应过程需要4 h。对反应结束后的产物的后处理方法与化合物1相同，得到目标产物，为无色透明块状晶体。产率：52% 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.84~7.74 (m, 4H, ph)，7.59~7.44 (m, 6H, ph)。31P NMR (162 MHz, MeOD) δ 28.40 (d, J = 5.1 Hz)。19F NMR (377 MHz, DMSO) δ −148.26 (s)。
2.3. 化合物1，2的X-射线晶体学衍射数据
选择两个化合物的合适的晶体测试，衍射数据通过Bruker APEX-II CCD衍射仪收集(Mo Kα (λ = 0.71073))，测试温度296.1 K。数据采用直接法解析，并F2全矩阵最小二乘法进行结构细化和精修(SHELXTL) [12] [13]，除溶剂分子外对所有非氢原子进行各向异性精修，有机配体上氢原子进行理论加氢。化合物1与化合物2的晶体学信息和精修数据详见表1。化合物1和化合物2的CCDC号分别为2413193、2413194。
3. 结果与讨论
3.1. 化合物PhP(O)F2 (1) 和化合物Ph2P(O)F (2)的晶体结构描述
化合物PhP(O)F2 (1)和化合物Ph2P(O)F (2) (后统一使用化合物1和化合物2代称)的结构通过单晶X-射线衍射进行详细表征。化合物1属于斜方晶系，空间群为Pbca，其结构如图1所示，由一个磷原子为中心，周围连接一个苯环、两个氟原子和一个氧原子。由于三价磷本身不够稳定，易被氧化，因此形成了两个磷氟键，键长分别为1.553(3) Å和1.543(3) Å，符合磷氟键的典型范围。此外，由于氟原子的电负性极强，磷原子更易与氧原子形成磷氧双键，键长为1.501(3) Å，使磷原子形成稳定的五价四配位结构。F1-P1-F2键角为122.2(3)˚，略大于磷氟键与氧原子形成的键角(111.67(16)˚和111.63(17)˚)。化合物2属于单斜晶系，空间群为P21/c，其结构如图2所示，包含两个苯环与中心磷原子通过共价键连接，键长分别为1.7893(16) Å和1.8000(18) Å。此外，还有一个氟原子与磷原子结合，形成磷氟单键，键长为1.5514(14) Å。与化合物1类似，化合物2在氧气和水的作用下也形成了更为稳定的磷氧双键，其磷氧键长为1.5011(13) Å。值得注意的是，化合物2的磷氧键与磷氟键形成的夹角为117.00(8)˚，比化合物1中的夹角更大。图3，图4分别为化合物1和2的晶体堆积图。从这些数据可以看出，化合物1和化合物2的结构均表现出较强的稳定性，尤其是在磷原子与氧、氟原子之间的成键方式上。这种稳定性可能与磷原子的电负性和配位几何形状有关。例如，磷原子在与氧原子形成双键时，由于氧的高电负性，会显著缩短P-O键长，并增加键的极性。同时，磷氟键的形成也受到氟原子强电负性的影响，导致P-F键较长且略带张力。表2和表3为化合物1和化合物2详细的键长键角表。
Table 1. Crystallographic data of compounds 1 and 2
表1. 化合物1和化合物2的晶体学数据
Complex |
1 |
2 |
Formula |
C6H5F2OP |
C12H10FOP |
Formula weight |
162.08 |
220.18 |
Crystal system |
orthorhombic |
monoclinic |
Temperature |
296.15 K |
296.15 K |
Wavelength (Å) |
0.71073 |
0.71073 |
Space group |
Pbca |
P21/c |
Unit cell dimensions |
|
|
a(Å) |
11.198(5) |
11.4536(18) |
b(Å) |
8.034(3) |
6.0864(10) |
c(Å) |
15.759(7) |
15.759(2) |
α(˚) |
90 |
90 |
β(˚) |
90 |
99.898(2) |
γ(˚) |
90 |
90 |
V(Å3) |
1417.9(11) |
1082.2(3) |
Z |
8 |
4 |
Calculated density (mg∙m−3) |
1.519 |
1.351 |
F000 |
657.3 |
456.7 |
Crystal size (mm3) |
0.2 × 0.18 × 0.16 |
0.2 × 0.18 × 0.16 |
Limiting indices |
−14 ≤ h ≤ 14 |
−15 ≤ h ≤ 14 |
|
−8 ≤ k ≤ 10 |
−8 ≤ k ≤ 8 |
|
−20 ≤ l ≤ 20 |
−16 ≤ l ≤ 21 |
2θ range for data collection (˚) |
5.16~54.94 |
5.24~59.38 |
Radiation |
Mo K\a |
Mo K\a |
Reflections collected |
8229 |
7174 |
Independent reflections |
1625 [Rint = 0.0513, Rsigma = 0.0390] |
2844 [Rint = 0.0230, Rsigma = 0.0285] |
Data/restraints/parameters |
1625/1/91 |
2844/2/136 |
Goodness-of-fit on F2 |
1.053 |
1.027 |
Final R indexes [I ≥ 2σ (I)] |
R1 = 0.0641, wR2 = 0.1804 |
R1 = 0.0456, wR2 = 0.1304 |
Final R indexes [all data] |
R1 = 0.0975, wR2 = 0.222 |
R1 = 0.0566, wR2 = 0.1433 |
![]()
Figure 1. Crystal structure diagram of compound 1
图1. 化合物1的晶体结构图
Figure 2. Crystal structure diagram of compound 2
图2. 化合物2的晶体结构图
Figure 3. Crystal stacking diagram of compound 1 along the a-axis direction
图3. 化合物1沿a轴方向的晶体堆积图
Figure 4. Crystal stacking diagram of compound 2 along the c-axis direction
图4. 化合物2沿c轴方向的晶体堆积图
Table 2. Selected bond lengths (Å) for PhP(O)F2 and Ph2P(O)
表2. 化合物1与化合物2的键长
Complex |
1 |
Complex |
2 |
P1 = O1 |
1.501(3) |
P1 = O1 |
1.5011(13) |
P1-F1 |
1.553(3) |
P1-F1 |
1.5514(14) |
P1-F2 |
1.543(3) |
P1-C1 |
1.7893(16) |
P1-C1 |
1.781(4) |
P1-C1a |
1.8000(18) |
Table 3. Selected bond angles (deg) for PhP(O)F2 and Ph2P(O)
表3. 化合物1与化合物2的键角
Complex |
1 |
Complex |
2 |
F1-P1-O1 |
111.67(16) |
F1-P1-O1 |
117.00(8) |
F2-P1-F1 |
122.2(3) |
C1-P1-O1 |
109.90(8) |
F2-P1-O1 |
111.63(17) |
C1-P1-F1 |
103.31(8) |
C1-P1-O1 |
106.86(17) |
C1a-P1-O1 |
110.71(8) |
C1-P1-F1 |
110.64(16) |
C1a-P1-F1 |
107.34(8) |
C1-P1-F2 |
108.36(17) |
C1a-P1-C1 |
108.04(7) |
C2-C1-P1 |
107.50(18) |
C2-C1-P1 |
120.52(14) |
C6-C1-P1 |
119.0(3) |
C6-C1-P1 |
119.64(14) |
|
|
C2a-C1a-P1 |
119.15(15) |
|
|
C6a-C1a-P1 |
121.51(14) |
3.2. 化合物1和2的核磁表征
化合物1的核磁氢谱在7.85~7.75 ppm和7.59~7.43 ppm两处共有5个氢原子，均来自于苯环。同样，化合物2的核磁氢谱在7.84~7.74 ppm和7.59~7.44 ppm两处有两个信号峰，共有10个氢原子，均为苯环上的氢。这表明化合物2的苯环上存在对称或类似的化学环境，导致其氢原子在氢谱中表现为两个主要的多重峰。化合物1和2的核磁磷谱主要是对于1和2其中磷原子所处的环境及价态等信息进行表征和说明。其中，化合物1在30.29 ppm和29.73 ppm位置各有一个单峰，在29.42 ppm位置有一个d峰，其耦合常数J = 92.0 Hz。化合物2在28.40 ppm处只有一个d峰，耦合常数J = 5.1 Hz。这说明，化合物1和2中磷原子均为+5价，为典型的四配位磷(V)氧类化合物，并且其与卤素原子相连接，化学位移向低场移动。同时由于结构中氟原子的存在使二者的磷谱形成d峰的峰形，发生耦合。化合物1的核磁氟谱，在−154.86 ppm位置有一个d峰，耦合常数为J = 20.0 Hz。化合物2在−148.26 ppm处有一个单峰。其结果表明了两种化合物中均有氟原子的存在，并且其环境有所区别。
3.3. 化合物1和化合物2的抗菌活性
化合物1和化合物2对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌均表现出良好的抑菌活性。具体而言，化合物1对大肠杆菌的最小抑菌浓度(MIC)为6.78 mg/mL，而对金黄色葡萄球菌的MIC值为4.32 mg/mL。化合物2对于大肠杆菌的最小抑菌浓度(MIC)为5.26 mg/mL，而对于金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度(MIC)为3.89 mg/mL。这些数据表明化合物1和化合物2在较高浓度下可有效抑制这两种细菌的生长，表现出一定的抗菌潜力。但相较于其他一些具有更强抗菌活性的化合物，如卡那霉素，其针对大肠杆菌的MIC值为24 μg/mL，对金黄色葡萄球菌的MIC值为3 μg/mL [14]。相比较而言，化合物1和化合物2的抗菌效果较弱。故化合物1和化合物2具有一定的抗菌活性，但需要进一步优化以提高其抑菌效果。
4. 结论
本文通过以两种苯基膦为原料，选择氟化钾作为氟化剂，并加入相转移催化剂(18-冠醚-6)来提高氟化钾在有机溶剂中的溶解度，成功合成了两种含氟原子的磷氟化合物：PhP(O)F2、Ph2P(O)F，并通过单晶X-射线衍射仪，1H、31P、19F NMR对其结构进行详细表征。由于氟原子具有很强的吸电子性，其引入可以显著改变分子的电子性质，从而影响其化学和生物学性能。同时氟原子的电负性和小半径能够有效地改变分子的电子云分布和极性，可能通过改变分子的亲脂性，使其更容易穿透细菌的细胞膜。故使新合成的两种化合物PhP(O)F2、Ph2P(O)F，具有良好的抑菌活性。本文通过研究磷氟键的形成，设计并合成了新的含氟化合物，并对其结构进行了表征，同时研究了其抑菌活性，表明磷氟键的形成可以改变化合物的生物活性性质，为合成新的高效抑菌化合物提供了理论基础。
NOTES
*通讯作者。