1. 引言

肺炎支原体脑炎(Mycoplasma Pneumoniae Encephalitis, MPIE)是由肺炎支原体(Mycoplasma Pneumoniae, MP)感染引起的中枢神经系统炎症性疾病，陈丽芳等人报道2011~2014年MP感染患儿中MPIE的发病率平均为5.75%，且呈逐年上升趋势[1]，约占儿童脑炎的6% [2]，尤其在学龄前期儿童中最为常见。由于MPIE发病机制尚不清楚，其临床表现多样且缺乏特异性，脑脊液MP培养及聚合酶链反应(polymerase chain reaction, PCR)检测检出率低，因此支原体脑炎常被误诊为其他类型的脑炎，如果治疗不及时，患者容易留有癫痫、瘫痪、认知障碍等神经系统后遗症。因此，提高临床医师对该病的认识，避免误诊、漏诊，尽早进行针对性治疗，对改善患儿预后至关重要。本文对MPIE的病因、临床表现、诊断方法、治疗策略以及未来展望进行综述。

2. 发病机制

MPIE发病机制尚不明确，目前认为同直接侵袭神经系统、免疫介导的损伤以及血管闭塞等方面相关[3] [4]：1) 直接损伤机制：MP在呼吸道感染后经过血行播散，突破血脑屏障进入中枢神经系统，诱发细胞因子产生或释放毒素引起局部损伤。2) 免疫介导：MP感染后，宿主免疫系统被过度激活，产生大量炎性细胞因子(如IL-6、IL-8、IL-18等)，导致脑组织损伤。MP的P1黏附素以及糖脂会形成一种类似半乳糖脑苷脂C (GalC)的结构，这种结构会引发针对宿主髓鞘成分的交叉反应性抗体应答，从而攻击自身神经系统[5]。3) 血管闭塞：MP感染后炎症反应可致血管内皮损伤，从而导致血管炎和/或血栓形成(伴或不伴全身高凝状态)。MPIE发病可由多病因导致，患儿症状严重程度可能与宿主免疫反应的强度有关。

3. 临床特点

3.1. 临床表现

支原体脑炎的临床表现多样且缺乏特异性，不同的发病机制所致的症状也有轻重之分。多数患儿在发病前可有呼吸道前驱症状，包括发热、咳嗽、咽痛等MP感染症状。部分患儿可直接以神经系统症状为首发表现，包括意识障碍、颅内压增高(头痛、呕吐、视乳头水肿)、精神行为异常、性格改变、运动障碍、癫痫发作、脑梗塞等。病程中伴或不伴呼吸系统症状。目前认为MPIE发病时间同发病机制有关，研究认为MPIE可分为两类：早发型(发热7天内出现神经系统症状)和晚发型(发热7天以后出现神经系统症状) [3]。早发型病例中脑脊液或脑组织MP检出率较高，考虑同MP直接入侵中枢神经系统有关，症状通常较轻，可仅出现发热、头痛等表现，予以抗感染后可治愈；晚发型主要由免疫介导机制引起，涉及细胞免疫和体液免疫反应，包括细胞因子释放、补体系统激活及免疫复合物形成，从而导致疾病发生。除了有发热、头痛外，还可能出现意识障碍、癫痫发作、精神行为异常等表现，症状相对多样且复杂，积极治疗后仍可能遗留癫痫、偏瘫等后遗症。

3.2. 病原学检查

3.2.1. 血清学检测

血清学检测主要是MP抗体检测，主要包括IgM和IgG。IgM通常在发病后约1周可以检测，直到在第3周达到峰值滴度，并在长达几年内下降到低水平[6]。一次IgM抗体阳性视为MP急性感染[7]，因为儿童未反复暴露，抗原反应较成人较好，因此MP的IgM滴度被认为在儿科人群中更可靠。在未开展MP-PCR检测的机构，血清学检测仍是检测MP的主要方法。

IgG通常在患病2周后升高，并在5周时达到峰值，在体内可以持续存在数月甚至数年。分别在疾病急性期和恢复期采集血清检测，IgG抗体滴度呈4倍或以上升高被认为是MP现症感染；然而，一些患者或家属在疾病康复后不愿检查第二次血液样本，单份IgG抗体阳性可能仅提示既往感染，所以临床上IgG检测评估MP感染较少应用。

虽然在临床上血清学检测操作性强，但其准确性及特异性不足，仍会出现假阴性、假阳性结果。例如，在MP感染的初期或因免疫功能低下，患者体内没有产生足够的抗体，则会假阴性结果[8]。此外，MP抗原与其他微生物抗原可能存在交叉反应，或者患者自身存在一些免疫紊乱等情况，可能会导致检测结果出现假阳性。

3.2.2. PCR检测

因对标本要求较低、检测时间短、灵敏度高、特异性高等特点，目前PCR法是检测MP感染的主要方法[9]。若脑脊液或脑组织MP-PCR阳性，则可确诊MPIE。但因为MP可通过黏附素黏附于细胞表面，因此脑脊液中游离MP少，检出率低，且无法区分是活菌还是死菌，不能准确反映支原体在体内的感染活性和实际致病状态[10]。此外，PCR检测对于仪器设备、试剂、人员的专业度要求都比较高，故其综合成本相对较高，在一些资源有限的地区或情况下难以开展。

3.2.3. MP培养

MP培养是诊断MP感染的可靠方法，但体外培养需要3周时间，且检出率不高，临床上很少应用。

3.2.4. 脑脊液内特异性IgM检测

IgM抗体为大分子物质，不易透过血脑屏障。但有研究报道在14例MPIE病例中检测到了神经鞘内IgM的产生，鞘内产生抗体通常被视为中枢神经系统感染的高特异性标志物[11]，因此脑脊液MP抗体测定也是确诊方法之一，但其检出率较低，且存在假阳性、假阴性可能。

3.3. 脑电图检查

约80%的MPIE患儿脑电图存在异常，但缺乏特异性，以背景慢化为主，典型表现为弥漫性不规则高波幅慢波，以θδ混合波常见。波部分患儿可有痫样放电，脑电图上可观察到棘波、尖波、棘慢波综合等痫样放电图形。周期性一侧性癫痫样放电、额叶间歇性节律性δ活动或枕叶间歇性节律性δ活动较少见[12]。

3.4. 颅脑MRI检查

MPIE患儿头颅MRI的表现多样，同病毒性脑炎患者相比，并不具备特异性。中枢神经系统病理改变包括脱髓鞘、血管周围水肿、炎性浸润、白质内出血、胶质细胞增生、微血栓形成等，相应的影像学表现为T2WI和FLAIR序列可见高信号[13]。受累区域包括大脑皮层、基底节、丘脑、纹状体、胼胝体等。部分严重病例可见脑梗死灶，在DWI上呈高信号，提示脑组织缺血坏死。神经影像学上观察到特征性双侧病变的脑部疾病也经常被报道与肺炎支原体感染相关[14]。虽然颅脑MRI不能对MPIE进行病因性诊断，但可评估病情轻重，MRI改变愈明显，病情愈重，预后愈差。

4. 诊断

MPIE的临床表现、实验室检验及相关检查并无特异性。MPIE确诊需依靠脑脊液MP检出阳性，但培养或PCR法阳性率均不高，因此MPIE至今尚无统一的诊断标准。目前国外比较推崇的是Bitnun等[15]提出的MP脑炎诊断标准。该标准分为两个部分，即脑炎诊断以及MP与脑炎相关程度的判断。首先符合2013年《国际脑炎学会颁布的脑炎诊断指南》[16]中的脑炎诊断标准。脑炎被定义为脑病(持续≥24 h意识障碍，包括昏睡、极度烦躁，或性格/行为明显改变)附加下列两项或以上：发热(体温 ≥ 38℃)、癫痫发作、局灶性神经异常、脑脊液细胞数增多(白细胞 > 5个/毫升)、与脑炎相符的脑电图改变或影像学检查异常结果。在满足脑炎的诊断条款后，根据MP作为脑炎病因的证据力度进行分类：1) 临床诊断MPIE以下两项任选一项：如脑脊液培养和(或) PCR呈阳性，可伴或不伴血清学检测阳性；如仅有咽拭子培养和(或) PCR阳性，同时需伴有血清学检测阳性。2) 拟诊MPIE：在无其他病原感染的确凿证据下，血清学检测阳性，咽拭子和脑脊液的培养及PCR阴性；或者是血清学检测阴性，但咽试子培养或PCR阳性。3) 未确定MPIE：虽血清学检测阳性，但咽拭子和脑脊液培养以及PCR均阴性，且还具有至少一种其他病原感染的确凿证据。

5. 治疗

5.1. 抗MP治疗

抗MP有效抗生素包括大环内酯类抗菌药物(阿奇霉素、红霉素、罗红霉素、克拉霉素)、新型四环素类抗菌药物(多西环素、米诺环素)、喹诺酮类抗菌药物(左氧氟沙星、莫西沙星)。阿奇霉素可通过血脑屏障、不良反应减少，所以被认为是大多数MPIE患儿的一线抗感染药物。随着支原体耐药性的增加，对耐药MP具有确切疗效、且易过血脑屏障的左氧氟沙星及多西环素的应用逐渐增多。Esposito等[17]报道5例MP相关脑膜脑炎的儿童病例，其中静点左氧氟沙星(25 mg/kg/d，分两次给药) 14 d后神经系统体征和症状消失，且具有良好的安全性。但由于多西环素可能导致牙齿发黄和牙釉质发育不良，对于8岁以下患儿属于超说明书使用；左氧氟沙星存在儿童不可逆软骨损伤的风险，18岁以下儿童使用属超说明书用药，需评估利弊，取得家属知情同意后，再予以临床使用[18]。

5.2. 免疫调节治疗

对于一些有免疫介导机制致病的患儿，仅抗MP治疗对免疫紊乱的调节具有局限性，通常使用类固醇联合或不联合静脉注射免疫球蛋白(Intravenous Immunoglobulin, IVIG)进行治疗，难治性病例接受血浆置换，如果该措施无效，则接受免疫抑制药物或生物反应调节剂[19]。

糖皮质激素作为重要的辅助治疗，可以通过控制免疫反应，减少脑水肿，改善神经传导功能，从而减轻脑组织损害，改善预后[20]。在一项重症MPIE病例报告中，单纯抗MP治疗无效时，糖皮质激素治疗后神经系统症状可显著好转[21]。刘瀚旻等[22]认为，伴有严重肺外并发症包括脑膜脑炎的MP感染者是予以糖皮质激素治疗的指征。有关自身免疫性脑炎的一项研究表明，大剂量糖皮质激素治疗会增加抗NMDAR脑炎患者的院内感染发生率增高，导致患者住院时间更长，短期预后更差[23]。因此，对免疫功能低下的患儿应谨慎使用。

IVIG为人体常见的免疫球蛋白，临床常通过给予重症感染患儿IVIG治疗，达到抗炎、补充免疫蛋白、中和毒素、杀死病原体的作用。有研究显示，与阿奇霉素单独使用组相比，阿奇霉素联合IVIG或糖皮质激素与更短的住院时间和症状控制相关，特别是在IVIG联合使用组[24]。Daba等[25]认为，MPIE患儿神经系统症状可能部分由自身免疫引起，所以对于怀疑患有MPIE的患儿，特别是那些有前驱症状的患者，应考虑早期给予IVIG。与糖皮质激素相比，IVIG在调节免疫的同时，一般不会过度抑制机体的正常免疫功能，对患者的免疫防御能力影响较小。在目前的IVIG治疗中暂无血栓、溶血性贫血等严重不良事件的报告，用药安全性较高。

联合使用IVIG和糖皮质激素治疗较单纯使用糖皮质激素治疗可以更明显缩短退热、咳嗽好转、惊厥控制及意识恢复时间[26]。对于重症MP脑炎病例，还可尝试血浆置换治疗。Ye等[27]报道了一名重症肺炎支原体肺炎合并抗Iglon5抗体相关性脑炎自身免疫性脑炎病例，通过静脉注射甲基强的松龙、静脉注射IVIG和血浆交换治疗，随访一年，无明显神经系统后遗症。目前对于糖皮质激素、IVIG治疗支原体脑炎的疗效及安全性尚无统一结论，不同的剂量、使用时机和疗程等因素，也可能导致治疗效果参差不齐。未来需要更多高质量、大样本、多中心的随机对照试验来进一步明确糖皮质激素和IVIG在MPIE治疗中的疗效和安全性。

6. 结论

随着MP感染率的增加，MPIE也得到越来越多人的重视，但其临床特点、脑脊液、脑电图、颅脑MRI无特异性，目前常用的MP病原学诊断方法(培养、PCR和血清学检测)在病因诊断方面仍存在不足，容易漏诊、误诊。在治疗方面，仍以抗MP为主，免疫治疗(糖皮质激素、IVIG、血浆置换等)作为辅助治疗仍在探索阶段，MPIE免疫介导损伤的发病机制及免疫治疗疗程、疗效及安全性仍需大规模研究，为MPIE患者的诊断、治疗和预后提供理论支持。

参考文献