1. 介绍

急性胆囊炎是普通外科常见急腹症之一，其发病原因多为结石阻塞胆囊管、胆汁淤积、细菌感染等。随着腹腔镜技术的快速发展，腹腔镜胆囊切除术(Laparoscopic Cholecystectomy, LC)已代替开腹胆囊切除术成为治疗胆囊疾病的标准术式。急性胆囊炎不论发病时长均建议早期行LC [1]。随着我国人口老龄化水平的逐步进展，老年人急性胆囊炎发病率不断上升。然而，老年人合并基础疾病较多，器官功能差，其对手术及麻醉耐受能力弱，且机体免疫力低，导致胆囊炎症较重，若治疗不及时，可能导致胆囊穿孔或胆源性脓毒症等并发症，危及患者生命[2]。所以探索一种安全、微创的治疗手段对于老年急性胆囊炎的治疗至关重要。《东京指南(2018)》指出，对于合并症多、手术麻醉风险大的急性胆囊炎，可先行经皮经肝胆囊穿刺引流术(Percutaneous Transhepatic Gallbladder Drainage, PTGBD)，之后选择合适时机再行LC，可降低手术风险[3]。然而，对于老年急性胆囊炎行PTGBD后行LC的手术时机，目前尚存在争议，无明确定论。

LC治疗急性胆囊炎有确切疗效，但影响手术治疗时机选择[3]-[6]的因素很多，如患者年龄、性别、疾病严重程度、多种生化指标以及是否合并有多器官功能不全等[7]。一般病例胆囊穿孔的危险性是3%~18%，老年人的危险性则高达40%~70%，而老年人急性胆囊炎急症手术病死率高达14%~19%，与之相反，择期手术病死率却低至0.7%~2% [8] [9]。因此，对于高危患者，行LC前可先行PTGBD。PTGBD具有操作简便、手术切口小、感染发生率低等优势，虽然不是根本治疗急性胆囊炎的方法，但可通过这种方式达到快速缓解患者病情的作用[10]。一方面能避免急诊手术的风险，另一方面可通过经皮经肝胆囊穿刺引流的方式缓解胆囊内压力，解除梗阻，改善患者的疼痛症状，且胆汁充分引流后利于消除炎症反应，为择期手术做好准备[11]。Lee等[12]的研究表明，由于长期留置引流管会带来诸多困难与不便，且引流管去除后胆囊炎、胆源性胰腺炎的复发率较高，高龄患者建议择期行LC。因此，PTGBD后择期行手术治疗是非常有必要的。然而目前缺乏老年急性胆囊炎患者PTGBD术后行LC手术时机的预测工具，因此，在本研究中，应用多种机器学习算法为老年急性胆囊炎患者构建预测模型。这些算法可以学习特征和结果之间的复杂关系，帮助医务人员通过从复杂和异构数据类型中学习做出相关预测。在本研究中，机器学习算法被用于开发老年急性胆囊炎患者PTGBD术后行LC手术时机的预测模型，从而为定制医疗方案提供早期参考。

2. 研究对象

选取2013年1月至2024年6月在锦州市中心医院收治的PTGBD术后行LC的老年急性胆囊炎患者的临床资料。制定的纳入标准和排除标准如下：病例纳入标准：1) 术前影像学检查初步确定病情；2) 胆囊壁不同程度的水肿或增厚；3) 行LC手术术前评估，可耐受LC手术；4) 无PTGBD治疗的禁忌证，如凝血功能紊乱、近期长时间使用口服抗凝药物等；5) 知情并同意PTGBD + 择期手术的治疗方案；6) 确诊为进展期AC，且已经完成PTGBD治疗的患者；7) 具有较为完整的临床资料。病例排除标准：1) 胆囊穿孔或坏疽；2) PTGBD术后急性期症状无缓解或合并症无改善，行急诊手术；3) 合并胆总管结石；4) Child-Pugh评分C级；5) PTGBD管脱出的患者；6) 合并恶性肿瘤需手术治疗的患者；7) 有中转开腹或术后有严重并发症的患者；8) 相关病史资料不齐者。按照病例纳入标准与排除标准，共有120例患者被纳入本研究。该研究通过了医院伦理委员会的批准(伦理号：JZZXYYLL20240703-1号)，由于本文为回顾性研究，研究中获得的临床数据均来自病例资料，因此伦理审查委员会批准，免除知情同意要求。

3. 研究方法

将数据集以7:3的比例随机分为训练集(84例)和测试集(36例)进行模型的构建及验证。考虑到数据样本量小，采用10倍交叉验证方法检验机器学习模型的有效性。最后，使用测试集对优化后的模型进行测试。根据纳入患者术前的相关临床数据(纳入患者术中及术后指标对结局影响在可控状态，故不予计入)，将筛选得到的32个相关危险因素进行分类和赋值。主要赋值和分类为“0”级、“1”级这两级。且将“1”级计作1分，而“0”级计作0分(表1)。

Table 1. Assignment and classification of related factors

表1. 相关因素赋值及分类

4. 统计分析及结果

一、基线特征

根据手术时机不同分组，将行PTGBD后再行LC时间间隔小于6周的患者作为早期组，以时间间隔大于6周的患者作为延期组。比较两组基线信息的特征，采用Kolmogorov-Smirnov检验对定量数据的正态性进行评价(表2)。当定量变量符合正态分布时，由均值和标准差表示，当不符合时，由中位数和四分位距表示。Student’s t检验用于正态分布定量变量的组间比较，Kruskal-Wallis秩和检验用于非正态分布定量变量的比较。分类数据用频率和百分比表示，卡方(χ²)检验采用组间比较。所有的统计分析均在R软件V.4.4.1 (R统计计算基金会，奥地利维也纳)中进行。结果显示早期组和延期组的患者在年龄、白细胞、胆囊结石、胆囊壁厚度、血尿素氮、PLR、NLR、病程长短方面表现出统计学差异。通过数据分布均衡的随机分组，训练集与测试集之间的年龄和性别也没有明显的差异。

Table 2. Patient characteristics between the LARS group and the non-LARS group

表2. LARS组和非LARS组之间的患者特征

注：*p < 0.05。

二、特征选择

用R中Boruta Package对包含变量的重要性进行排序。结果表明年龄、碱性磷酸酶、白细胞、血尿素氮和体温对老年急性胆囊炎患者PTGBD术后再行LC手术时机的选择影响最大(图1)。

Figure 1. Ranking of variable importance: green indicates that the variables are important to the model, yellow indicates general importance, and red indicates no importance

图1. 变量重要性排名，绿色表示变量对模型很重要，黄色表示一般重要，红色表示不重要

三、逻辑回归模型

利用特征选择和多重共线性筛选后的变量构建Logistic回归模型。逻辑回归模型的结果总结在表3中。预测模型的预测精度为69.4%，95% CI为(0.519~0.836)。根据模型结果生成ROC曲线，结果表明AUC为0.731，最优阈值为0.572，对应的灵敏度为0.636，特异度为0.714。该模型表现出良好的预测能力(图2)。该模型的Brier得分为0.215，表明其预测结果与实际结果吻合较好。为了提高模型的使用便利性，根据结果制作了列线图(图3)。年龄、白细胞、血尿素氮为老年急性胆囊炎PTGBD术后延期行LC手术的保护因素；体温和碱性磷酸酶为老年急性胆囊炎PTGBD术后延期行LC手术的危险因素。列线图总分数越高则表示对于老年急性胆囊炎患者PTGBD术后越应延期行LC手术。临床实际在列线图的帮助下，每位患者都能获得一个总分数，对应PTGBD术后行LC手术时机的选择。

四、支持向量机模型

对变量进行支持向量机建模，由于支持向量机算法采用不同的变量组合来形成支持向量，并利用它们来预测结果，因此很难直观地呈现结果。根据结果得出ROC曲线，结果表明AUC为0.769，准确率为66.7%。对应最佳阈值的敏感性和特异性分别为0.818和0.643 (图4)。该模型的Brier得分为0.201，表明其预测结果与实际结果吻合较好。使用Shapley值进行解释，随后生成一个抽象图形(图5)。点的颜色代表变量的值，越接近红色，相应的值越高。结果表明，在该模型中，三个最重要的预测变量是血尿素氮、碱性磷酸酶和白细胞。

Table 3. Results of logistic regression model

表3. Logistic回归模型的结果

注：*p < 0.05。

Figure 2. ROC curves of logistic regression

图2. Logistic回归的ROC曲线

Figure 3. Nomogram of logistic regression model

图3. 逻辑回归模型的列线图

Figure 4. ROC curve of support vector machine

图4. 支持向量机的ROC曲线

五、决策树模型

R中的rpart包用于模型开发。结果显示，“血尿素氮”是LARS发生的最有效指标，其次是碱性磷酸酶和年龄。随着血尿素氮及年龄的升高和碱性磷酸酶的降低，越应延期行LC手术。模型预测准确率为66.7%，95% CI为(0.490~0.814)。ROC曲线是根据决策树模型的结果建立的。结果显示，AUC为0.633，最佳阈值下的敏感性和特异性分别为0.636和0.714 (图6)。

Figure 5. Support vector machine model is explained by Shapley values

图5. 通过Shapley值解释支持向量机模型

Figure 6. ROC curve of a decision tree

图6. 决策树的ROC曲线

六、随机森林模型

根据结果生成ROC曲线，模型预测准确率为75%，95% CI为(0.578~0.878)。AUC为0.858，最佳阈值下的敏感性和特异性分别为0.864和0.571 (图7)，该模型的Brier评分为0.209。

七、人工神经网络模型

结果表明，在最佳阈值下，AUC为0.698，准确度为66.7%，95% CI为(0.490~0.814)。模型的敏感性和特异性分别为0.636和0.714 (图8)，该模型的Brier评分为0.223。

Figure 7. ROC curves for random forests

图7. 随机森林的ROC曲线

Figure 8. ROC curve of artificial neural network

图8. 人工神经网络的ROC曲线

八、模型性能比较

根据最佳阈值，比较使用五种算法获得的预测模型结果，结果总结在表4，五个模型的准确率均在65%以上，没有明显差异。随机森林模型的灵敏度达到0.864。Logistic回归模型的阳性预测值最高为0.823。随机森林模型的阴性预测值最高为0.727。对于模型的整体预测性能，支持向量机模型被证明是最好的，其AUC为0.769。在训练集的DCA和校准曲线中，5个模型也都表现出了良好的临床决策能力和实际预测能力。(图9、图10)

Table 4. Comparison of the performance of the five models

表4. 五种模型的性能比较

Figure 9. DCA curves of the training set

图9. 训练集的DCA曲线

Figure 10. Calibration curve of the training set

图10. 训练集的校准曲线

5. 讨论

目前对于PTGBD术后行LC的具体手术时机仍存在争议，无统一意见。Lyu等[13]的研究证实了PTGBD术后1周内早期行LC的安全性与有效性，早期与延期的手术效果类似，但早期LC可缩短术后住院时间、减少医疗费用。Sakamoto等[14]通过检索日本数据库中不同手术时机行LC的病例得出，从死亡率及并发症发生率来看，PTGBD术后行LC的最佳手术时机为7~26天。Wood Ward等[15]的研究中表明，PTGBD术后4~8周内行LC是可靠的，能降低手术风险，减少住院时间及总住院费用，这说明腹腔镜胆囊切除术的最佳时机是在经皮经肝胆囊穿刺引流术后的4~8周。宋黎明等[16]认为，PTGBD术后5~8周在并发症发生率、手术时间、中转开腹、放置引流管、术后住院时间、二次住院费用等方面均有显著优势。有学者研究发现，PTGBD术后第6周是较好的择期LC时机，更有利于改善患者生活质量，缓解其心理压力，同时避免了更多的管道相关并发症发生[4]。施凉潘等[17]认为，对于ASC不宜早期行急诊LC术，因为具有更大的手术难度及更久的术后住院时间，而行PTGBD术后2个月内或2个月以上的择期LC术更为合理。Hung等[18]的研究根据结合胆囊炎复发的风险，得出PTGBD术后行LC的最佳手术时机可能为9~10周。最新研究[19] [20]表明，与PTGBD间隔2个月后行LC术相比，早期2个月内行LC术的并发症发生率高、住院时间更长，因此应将手术治疗延迟至2个月后。赵红光等[21]认为，PTGBD术后2~4个月(B组)内择期行LC治疗老年ASC是安全且疗效显著的。

急性胆囊炎作为一种较为常见的外科急腹症，具有致病因素多样、发病机制复杂、病情进展快、严重程度差异大等特点。LC术本着创伤小、恢复快等优点已成为治疗急性胆囊炎的首选治疗方法[22]。根据《东京指南(2018)》提出，轻中度AC患者应尽快行LC治疗[23]，PTGBD作为AC患者不可耐受手术的一种重要替代治疗手段，在老年患者当中的运用是极其重要的，PTGBD术后延迟LC治疗可能在手术安全性、术后恢复方面均优于早期行LC治疗。目前临床对AC患者在行PTGBD术后实施LC已达成共识，但针对老年急性胆囊炎患者进行LC术最佳时机的选择问题上，即是行早期手术治疗还是先行PTGBD后延期手术治疗各方仍持不同意见和理由[24]-[26]。因此，应当充分考虑到患者间存在个体化差异，要根据患者全身状况、胆囊局部炎症情况、手术耐受性等因素综合决定手术时机，使患者最大程度获益。综上所述，急性胆囊炎建议早期手术，对于不适合急诊手术的急性胆囊炎，PTGBD联合LC的方式是安全且有效的。但是PTGBD至LC的时间对LC的疗效有重要影响[27]，故本研究旨在建立其预测模型，有望更好地协助临床医师判断并选择其最佳手术时机，为今后大样本的临床治疗、预后研究奠定基础和提供参考。

随着现代科学技术的飞速发展，对大样本数据的统计分析成为现实，且进行大样本数据的统计分析可以使我们获得更为准确的相关信息。而目前在相关因素的分析中使用最为广泛的便是Logistic回归[28]、支持向量机、决策树、随机森林和人工神经网络算法。本课题使用的5种机器学习方法都表现出良好的准确性和稳定性，逻辑回归的AUC为0.731、支持向量机的AUC为0.769、决策树的AUC为0.633、随机森林的AUC为0.724、人工神经网络模型的AUC为0.698，表明具有良好的预测能力。这些模型可以帮助临床医生制定更好的诊疗策略，以便他们能够更好地进行术前判断并决定其最佳手术时机，以改善老年急性胆囊炎患者的预后和提高患者术后的生活质量。

相比较直接行LC，侵入性较小的PTGBD现在已成为治疗不适合进行手术的急性胆囊炎患者的可行选择[29]-[31]。影响手术治疗时机选择的因素很多，如患者年龄、性别、疾病严重程度、病因、多种生化指标以及是否合并有多器官功能不全等，因此，对于老年急性胆囊炎患者的临床治疗，重要的是要全面了解其有关风险因素，并研究可能影响其手术时机选择的因素。本课题归纳出可能对手术时间选择有影响的相关指标，并对其进行单因素和多因素的协同分析，最终得到明确的影响指标即危险因素。这项研究表明，血尿酸氮、碱性磷酸酶、年龄、白细胞、体温都是影响手术时间选择的危险因素。而且综合进行分析表明，碱性磷酸酶和体温是老年急性胆囊炎患者进行早期手术治疗的保护因素；而白细胞、血尿素氮及年龄是老年急性胆囊炎患者行延期手术治疗的保护因素。

对这五个独立危险因素加以分析，白细胞作为延期手术治疗的保护因素，其可能的机制能反应出胆囊炎的病情变化，其主要的原因是：作为炎症反应的关键指标，白细胞计数的变化能够直观反映患者炎症的控制情况。PTGBD术后，随着胆囊引流的进行，炎症逐渐消退，白细胞计数趋于正常，这为延期手术提供了重要的时机参考。研究表明，白细胞计数的下降与患者全身炎症反应的缓解密切相关，能够有效降低手术风险，尤其是对于老年患者而言，其免疫功能较弱，手术耐受性较差，白细胞计数的恢复更能体现其生理状态的改善[32]。此外，白细胞计数的正常化也提示患者感染风险降低，术后并发症的发生率显著减少。因此，在临床实践中，监测白细胞计数的动态变化，选择其恢复正常后的时机进行延期腔镜胆囊切除术，不仅能够提高手术的安全性，还能优化患者的预后，是老年急性胆囊炎患者治疗中的重要保护因素。

血尿素氮是人体代谢产生的废物之一，它通过肾脏进入尿液，排出体外。胆囊炎时，由于胆囊炎症刺激，胆囊和胆管扩张，导致胆汁排出不畅，造成胆囊和胆管内压力增加，进而引起血尿素氮水平升高[33]。可以提示胆囊炎的存在和病情的严重程度，并且随着患者病情加重，血尿酸氮升高越显著的患者更宜进行延期手术的治疗。

而年龄作为延期手术保护的因素是因为高龄患者的一般情况较差且合并症较多，术后并发症的风险高[34]。对于老年急性患者，应避免紧急行LC手术，可先行PTGBD替代治疗，在经过充分的支持性治疗，身体机能好转后再行LC手术，故高龄患者更适宜行延期手术治疗[35]。

体温是老年急性胆囊炎患者进行早期手术治疗的保护因素，体温的高低对免疫力有一定的影响，体温越低，体内的白细胞介素生成越少，环氧化酶表达延迟，会对免疫细胞中的中性粒细胞氧化释放作用起到抑制，减少白细胞向炎症部位移动，降低细胞介导的炎性反应，使术后感染发生率增加[36] [37]。相比而言，低温较低的老年急性胆囊炎患者，机体启动防御机制的反应能力较慢，抗感染能力较弱，因此，此类患者更适宜在PTGBD术后延期行LC手术治疗。

碱性磷酸酶水平在血液中升高时，对细菌感染诊断及病情评估有重要意义，细菌感染越严重或感染次数越多，酶蛋白变性越严重，碱性磷酸酶的值就会越高，同时也反映了机体应对感染的能力就越强[38] [39]。而碱性磷酸酶低时，通常是病理因素导致的，提示患者的身体机能较差，对人体是有一定的危害，因此更适合在PTGBD术后延期行LC手术治疗。

6. 结语

综上本研究通过单因素和多因素分析，明确了5个与老年急性胆囊炎PTGBD术后行LC手术时机选择相关的独立性因素。即最终分析得出年龄、白细胞、体温、碱性磷酸酶以及血尿素氮可作为老年急性胆囊炎PTGBD术后行LC手术时机选择相关的危险因素。在此基础之上，进一步建立了一个手术时机选择的预测模型并对其进行验证，通过受试者操作特征曲线分析显示该模型有较好的预测性。

对比以往研究，本研究通过预测模型使其变得简单且可视化，有利于临床医生快速评估老年急性胆囊炎患者PTGBD术后行LC最佳手术时机选择，这是本研究的新颖之处。此外，这项研究也有几个局限性。纳入120例患者的基础资料，但数据样本量较小，无法构建模型。为了确保模型的稳定性，仅对数据集进行了内部交叉验证，没有外部验证，因此它们的外部适用性需要通过进一步的评估和验证。此外，本研究中构建的模型可以通过扩大数据量来重新验证和优化，以进一步提高其预测性能。在这项研究中，只有五种机器学习方法被用于建模；因此，可以考虑改进算法并使用更先进的机器学习技术来构建更准确的预测模型。

在本研究中，应用了5种机器学习分类算法——逻辑回归、支持向量机、决策树、随机森林和人工神经网络算法对PTGBD术后行LC手术的老年急性胆囊炎患者的数据进行建模，并比较了模型的拟合效果。结果表明，所有模型都表现出良好的诊断性能，支持向量机模型AUC为0.760。逻辑回归和随机森林模型可以很好地可视化结果，并在临床应用中表现出简单性。我们建议使用支持向量机模型来预测老年急性胆囊炎患者PTGBD术后行LC最佳手术时机选择。

声 明

该病例报道已获得病人的知情同意。

NOTES

^*共同第一作者。

^#通讯作者。

参考文献