1. 引言

急性缺血性卒中是导致死亡和残疾的主要原因，广泛使用的TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment)分型将缺血性卒中分为五大主要类别：大动脉粥样硬化型(Large Artery Atherosclerosis Stroke, LAAS)、心源性栓塞型(Cardioembolic Stroke, CES)、小血管闭塞型(Small Artery Occlusion, SAO)、其他已确定的病因型和未确定的病因型。研究数据显示，即使经过全面的诊断评估，仍有25%的缺血性卒中患者没有明确的原因。其中部分根据影像学表现被定义为来源不明的栓塞性卒中(Embolic Stroke of Undetermined Source, ESUS)，其是指在颅脑CT或MRI中表现为非腔隙性梗死模式，无梗死区域供血动脉明显的管腔狭窄(狭窄率 ≥ 50%)和显著的心源性栓子[1]。这些栓塞事件被认为与多种机制有关，如亚临床房颤、主动脉弓动脉粥样硬化、非狭窄性动脉粥样硬化斑块、心房心肌病和卵圆孔未闭的矛盾栓塞等[1]。既往研究发现，相较于其他卒中亚型，同侧非狭窄性颈动脉斑块在ESUS中更常见，且一些斑块特征，如斑块厚度、斑块体积大、斑块内出血、斑块溃疡、斑块高代谢、斑块低回声等更容易出现在病变的同侧[2]-[6]，人们认为这些不稳定斑块的脱落栓子可能导致栓塞事件的发生。随着影像技术发展，斑块的结构和组成可能成为预测脑血管缺血事件更可靠的生物标志物[7]。本研究旨在使用计算机断层扫描血管造影(Computed Tomography Angiography, CTA)联合数坤科技智慧平台来确定ESUS患者中颈动脉狭窄程度、斑块数量、斑块特征与卒中的关联。

2. 对象和方法

2.1. 研究对象

回顾性纳入2022年5月至2024年3月期间青岛大学附属医院平度院区神经内科收治的单侧前循环脑梗死患者。纳入标准：符合LAAS [8]、ESUS [1]、CES [8]诊断标准；排除标准：1) 缺血事件同侧颅内动脉狭窄率 ≥ 50%；2) 颅脑MRI提示为腔隙性梗死；3) 其他卒中原因，如肿瘤、动脉炎、夹层或血管痉挛等；4) 临床资料不完整。本研究经青岛大学附属医院伦理委员会批准(QYFYWZLL29601)。

2.2. 资料收集

收集患者基线资料，包括人口统计学特征(年龄、性别)、血管危险因素(高血压、糖尿病、冠心病、吸烟史、饮酒史)、基线血压(收缩压、舒张压)、实验室检查(全血白细胞计数、血小板计数、D-二聚体、C反应蛋白、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇(Low Density Lipoprotein Cholesterol, LDL)、高密度脂蛋白胆固醇(High Density Lipoprotein Cholesterol, HDL)、脂蛋白a、空腹血糖、糖化血红蛋白、高同型半胱氨酸、尿酸、血清钙、血清磷)、心脏功能相关指标(脑利钠肽、左房前后径、左心室舒张EDT、左心室舒张功能E'e)、美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS)评分、出院时改良Rankin量表(modified Rankin Scale, mRS)评分。

2.3. 影像资料评估

选取CTA作为影像评估的主要方式，将CTA影像上传至数坤科技平台用于评估LAAS和ESUS患者颈动脉狭窄程度及颈动脉斑块的特征。数坤软件是一款已通过国家药品监督管理局批准的商业AI软件，其产品训练是通过人工标注勾画病灶区域，机器学习大量病例的影像特征后而自动分析颈动脉各段的狭窄程度、斑块的位置及特征(钙化斑块、混合斑块、非钙化斑块)，示例分析结果见图1、图2。对于数坤软件对颈动脉斑块评估结果的准确性，由数坤科技和首都医科大学宣武医院合作发表于2023年Radiology杂志的多中心研究已表明其深度学习算法可以准确地确定血管狭窄和斑块分类，并且与经验丰富的放射科医师相比具有同等的诊断性能[9]。我们记录颅外颈动脉段(颈总动脉、颈内动脉C1段)及颈动脉全长管腔狭窄程度、颈动脉斑块数量及斑块特征。

Figure 1. (A) Examples of narrow plaques; (B) Examples of non-narrow plaques

图1. (A) 狭窄斑块示例；(B) 非狭窄斑块示例

Figure 2. Examples of carotid artery plaque distribution: (A) Calcified plaque, 37% stenosis; (B) Mixed plaque, 16% stenosis; (C) Non-calcified plaque, 37% stenosis

图2. 颈动脉斑块分布示例：(A) 钙化斑块，狭窄程度37%；(B) 混合斑块，狭窄程度16%；(C) 非钙化斑块，狭窄程度37%

2.4. 数据分析

采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数 ± 标准差表示，不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数间距表示，两组正态分布、方差齐性比较采用独立样本t检验，两组非正态分布或方差不齐者比较采用Mann Whitney U检验。计数资料以频数和百分率表示，组间比较采用χ²检验。缺血性事件同侧和对侧颈动脉特征比较若为定量资料且差值正态分布采用配对的学生t检验，若差值不符合正态分布则采用符号秩和检验；定性变量如同侧和对侧斑块特征的发生率比较采用McNemar检验。应用二分类多因素Logistic回归分析确定与ESUS及LAAS患者有关的斑块影响因素，并计算优势比(Odds Ratio, OR)和95%置信区间(Confidence Interval, CI)，P值 < 0.05认为有显著性差异。

3. 结果

3.1. 临床特征

根据纳入及排除标准，本研究最终纳入152例患者。其中，LAAS组患者72例，ESUS组患者50例，CES组患者30例。与LAAS组患者相比，ESUS组患者更年轻(p = 0.024)，C反应蛋白水平更低(p = 0.02)，见表1。ESUS患者与CES患者相较更有可能吸烟、饮酒，基线收缩压、血小板计数、高同型半胱氨酸水平更高，高密度脂蛋白胆固醇水平更低。在心脏指标，如脑利钠肽、左心室射血分数、左心房前后径和左心室舒张功能E'e方面，ESUS患者均优于CES患者，见表2。结果显示ESUS组患者与LAAS组患者在临床特征上更为相似。

Table 1. Comparison of clinical features between LAAS and ESUS patients

表1. LAAS与ESUS患者临床特征比较

Table 2. Comparison of clinical features between CES and ESUS patients

表2. CES与ESUS患者临床特征比较

3.2. 影像学分析

采用配对统计方法比较ESUS组患者缺血事件同侧及对侧颈动脉狭窄程度、斑块数量、颈动脉最狭窄处不同性质斑块发生率的差异。考虑到既往研究发现颈动脉斑块多集中于颈动脉分叉处上方2厘米~下方2厘米，我们对双侧颅外颈动脉(颈总动脉、颈内动脉C1段)狭窄程度及斑块性质进行了比较。结果提示ESUS组患者缺血事件同侧颈动脉混合或非钙化斑块数量较对侧更多，颈动脉最狭窄处混合或非钙化斑块发生率更高，结果存在统计学差异，见表3。二分类Logistic回归分析提示混合或非钙化斑块数量(OR = 2.545; 95% CI: 1.082~5.986; P = 0.032)、颈动脉最狭窄处混合或非钙化斑块(OR = 5.469; 95% CI: 1.883~15.884; P = 0.002)是ESUS的独立影响因素，见表4。比较LAAS组患者及ESUS组患者缺血事件同侧颈动脉斑块特征发现，LAAS组患者颈动脉狭窄程度更高、混合或非钙化斑块更普遍，见表5。

Table 3. Comparison of bilateral carotid plaque in ESUS group

表3. ESUS患者双侧颈动脉斑块比较

Table 4. Binary Logistic regression analysis of ipsilateral plaque characteristics of ESUS ischemic events

表4. ESUS缺血事件同侧斑块特征的二元Logistic回归分析

Table 5. Comparison of ipsilateral carotid plaque between patients in LAAS group and ESUS group

表5. LAAS组患者与ESUS组患者缺血事件同侧颈动脉斑块比较

4. 讨论

研究表明超声和MRI上颈动脉斑块的某些形态学特征是卒中的独立危险因素，且不管狭窄的程度如何。对比高分辨MRI较高的设备标准及价格要求，CTA更容易获得且作为大多数中心急性中风成像方案的一部分常规进行。因此在CTA上识别和评估非狭窄性颈动脉斑块的特征将在临床中将更加实用。CTA可提供丰富的病理生理信息，包括管腔狭窄程度、斑块溃疡、斑块钙化程度等，但在临床实践中由于大量图像需要人工解读，加之高级成像技术依赖后期处理，传统CT图像分析耗时较长，故仍以主观判读和常规征象识别为主，缺乏对图像信息的进一步识别以及客观定量定性处理，对于<50%狭窄的颈动脉斑块的成像特征知之甚少。有研究表明，CTA上的非狭窄性颈动脉斑块与同侧卒中相关，但未发现高危的CTA斑块特征。随着AI的发展，以及机器学习在医学影像分析领域的应用，其在头颈部动脉狭窄患者的诊断和治疗中，尤其是急性缺血性脑梗死方面已展现出新的前景[10]-[12]。AI技术能够显著缩短图像评估时间[13]、提高诊断的效率和准确性[14]，并快速提供客观的定量信息[15] [16]。本研究通过AI软件数坤来比较LAAS及ESUS患者的颈动脉CTA影像特征，其通过机器深度学习可自动分析颈动脉管腔狭窄程度并显示颈动脉斑块的分布及性质，示例分析结果见图1。钙在动脉粥样硬化性颈动脉血管壁中的作用存在争议，目前尚未完全阐明。在一些研究中，颈动脉斑块钙化被认为是与斑块稳定性相关的保护性斑块特征，而其他作者最近认为颈动脉斑块内的钙是不稳定的标志。PARISK (风险斑块)研究表明IPH存在和总斑块体积与复发性同侧缺血性卒中或TIA相关，而溃疡和钙化的比例不是具有统计学意义的决定因素[17]。我们将颈动脉斑块定性为钙化斑块、混合斑块及非钙化斑块，并评估了ESUS患者中双侧颈动脉斑块的数量及不同性质斑块的患病率，结果表明ESUS患者中缺血事件同侧混合或非钙化斑块数量更多、发生率更高，颈动脉管腔最狭窄处混合或非钙化斑块发生率高于对侧，且与同侧卒中之间存在显著相关性，这表明这些非狭窄斑块可能是ESUS患者的潜在卒中病因，并支持钙化是与斑块稳定性相关的保护性特征。我们没有发现ESUS患者同侧和对侧颈动脉颅外段的斑块特征有任何显著差异，尽管同侧管腔狭窄程度、斑块数量及混合或非钙化斑块发生比率高于对侧，但均无统计学差异，一个可能的原因是这种分析的动力不足。另外CTA成像是在患者出现卒中症状后获得的，但一个非狭窄的颈动脉斑块引起缺血性中风，它可能经历了较卒中前状态不同的形态学变化。另外由于本研究样本量较小，同侧非狭窄颈动脉斑块与ESUS的关联作用可能需要更大规模的多中心、前瞻性试验证实。

本研究比较了三组患者的临床特征，结果显示，ESUS组与LAAS组患者在年龄及CRP水平存在统计学差异。ESUS组患者发病年龄更小，这与既往研究表明ESUS更常见于年轻患者相一致[18]。研究表明青年卒中的患病率正在上升，除归因于高血压、糖尿病、肥胖、吸烟等传统危险因素使得患病率上升外，大多数患者的卒中病因仍不明。青年卒中的机制通常是独特的，包括颈动脉夹层、心源性栓塞现象、血管炎和血管病变、结缔组织疾病、卵圆孔未闭和脑静脉血栓形成等[19] [20]，青年卒中的多种卒中原因可能为ESUS的潜在病因机制提供线索。本研究中ESUS患者相较LAAS患者CRP水平更低，CRP是一种炎症生物标志物，其表达水平提示斑块的易损性[21] [22]，与本研究发现LAAS组相较ESUS组混合或非钙化斑块更常见相一致。有研究表明，亚临床房颤、心房心肌病等心源性栓子可能是ESUS的栓子来源之一，但我们的研究表明ESUS患者的心脏收缩及舒张指标均优于CES患者，并存在多项检验指标的差异。此外，目前针对ESUS患者的临床试验尚未证实口服抗凝药，如利伐沙班、达比加群及阿哌沙班的治疗效果优于阿司匹林[23]-[26]，因此可能还需更坚决的风险分层，如通过筛查亚临床房颤等，证明心源性栓子作为潜在栓塞来源的可能性。我们的研究应用基于深度学习的智能软件对颈动脉进行详细分析，包括颈动脉狭窄程度、颈动脉斑块数目定量及颈动脉斑块性质定性。研究有以下局限性：1) 本研究采用单中心数据库，样本量小，这可能会增加选择偏倚的可能性。2) 未进行经食管超声心动图和长期心电图检查，这可能高估了非狭窄性颈动脉斑块对ESUS的影响，同时低估了心源性栓子对ESUS的病因学作用。3) 我们只对颈动脉管腔狭窄程度及斑块的钙化、非钙化特征进行了分析，没有使用高分辨率的磁共振成像来识别斑块溃疡、斑块内出血等特征，导致斑块特征的漏报。其次，我们以横断面的方式评估了ESUS患者中同侧非狭窄性颈动脉斑块的患病率。因此，无症状半球同侧的非狭窄斑块可能在过去导致缺血性事件或在未来出现症状。因此，我们的研究结果可能低估了非狭窄性颈动脉斑块与同侧卒中之间的联系。最后，本研究的发现将被认为是相关性的证据，而不是因果关系。

5. 结论

ESUS的临床危险因素更接近LAAS而不是CES。在ESUS患者中，缺血事件同侧的混合或非钙化颈动脉斑块数量更占优势、颈动脉最狭窄处混合或非钙化斑块发生率更高，并与卒中风险独立相关。AI辅助的CTA分析可为ESUS病因筛查提供实用工具，但其临床价值需通过前瞻性研究进一步验证。

NOTES

^*通讯作者。

参考文献