1. 引言

近年来，新型冠状病毒感染(novel coronavirus pneumonia, COVID-19)已经成为危害世界公共卫生的重要原因，其死亡的主要原因除较为常见的肺炎外，还包括各大系统并发症，例如急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)、呼吸衰竭、心脏损伤、肝脏损伤、休克及出凝血功能障碍等，严重损害患者的身心健康[1]。如何研发有效的药物治疗重症、危重症患者，改善患者预后，降低病死率，是当前面临的一个巨大挑战。急性呼吸窘迫综合征是危重症新冠病毒肺炎患者较为严重的并发症，而凝血/纤溶异常是该类患者重要的病理生理学特征，主要表现为肺泡促凝血活性增强、纤溶过度抑制，凝血功能异常也常提示预后不良。有研究表明，COVID-19通常伴有血液动力学异常，如凝血功能的增加与激活使患者血液处于高凝状态，增加静脉血栓栓塞事件的风险[2]。低分子肝素(low molecular weight, LMWH)是临床工作中较为常用的抗凝剂，其生物利用度高、应用范围较广、半衰期较长、出血风险偏低，可以通过纠正凝血/纤溶系统功能紊乱以改善和减轻肺损伤，对ARDS患者有一定的保护作用[3]。本文通过对新冠病毒肺炎的临床及病理特点、其导致ARDS的病因和病理生理学机制、LMWH对ARDS患者的抗凝作用等方面进行综述，探寻LMWH对新冠病毒肺炎导致ARDS抗凝治疗的证据。

2. COVID-19的病理及临床特点

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)是由急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)引发的新型流行性传染病，主要通过呼吸道飞沫、接触等方式传播，起初可能表现为发热、干咳、乏力等不适，随着病情的进展，部分患者也可能会出现鼻塞流涕、咽痛、嗅觉/味觉减退或丧失等临床表现。重症、危重症患者常在发病一周后出现呼吸困难和(或)低氧血症，严重者可快速进展为ARDS、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍等[4]。

在新型冠状病毒感染中，肺为主要的靶器官，其病理表现主要为弥漫性肺泡损伤伴浆液或纤维蛋白渗出、透明膜形成，也会有单核巨噬细胞、淋巴细胞等炎细胞浸润[4] [5]。COVID-19患者肺内有大量CD4⁺、CD8⁺ T淋巴细胞浸润，而外周血T淋巴细胞处于过度激活状态，且数量明显较少[6]。据相关研究显示，COVID-19患者的临床进展与炎症级联反应的激活有关，称为“细胞因子风暴综合征”。所谓“细胞因子风暴”，是指一组由巨噬细胞和抗原提呈细胞激活所引发的全身各系统炎症，可以导致血清中粒细胞集落刺激因子(GSCF)、干扰素γ诱导蛋白10 (IP-10)、肿瘤坏死因子(TNF)白细胞介素(IL)-6、IL-7等促炎因子水平明显升高，使机体处于高炎症状态，在新型冠状病毒感染的影响下，肺和心脏受炎性细胞浸润，可进一步导致急性心脏损伤、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)甚至死亡[7] [8]。

Can等人的研究显示，间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs)可以分泌各种细胞因子、生长因子和组织介质，以发挥其免疫调节和细胞外基质重塑作用，进而调节细胞因子风暴或平衡免疫反应，恢复肺部微环境、保护肺泡上皮细胞及阻断肺纤维化，是治疗肺功能障碍和COVID-19肺炎的有效途径之一[8]。然而，COVID-19中的核心角色是由巨噬细胞分泌的IL-6，而它也是由间充质干细胞衍生的PGE2诱导的，因此可以通过PGE2抑制剂阻断IL-6，进而抑制COVID-19的细胞因子风暴。

综上所述，免疫过激和炎症风暴是导致COVID-19患者引起急性肺损伤甚至进展为ARDS的重要原因，抑制免疫反应及炎症风暴有助于改善新冠病毒肺炎所致ARDS患者的病情严重程度及预后等。

3. 新冠病毒感染所致ARDS的病理生理学机制及病因

由于近年来新冠病毒肺炎在全球暴发流行，危害严重，提高了临床医生对ARDS的关注程度，也促进了临床医生对ARDS诊疗及相关研究的开展。新冠肺炎作为一种新出现的呼吸道传染性疾病，其导致的ARDS在病因、病理生理学机制等方面与传统的ARDS并不完全相同，因而临床医生在早期诊疗过程中具有一定的挑战性。基于新冠肺炎导致的特殊病理生理学变化，明确新冠肺炎导致ARDS与传统ARDS在临床特征及治疗上存在的差异，对指导临床诊疗具有重要意义[9]。

ARDS是一种危及生命的非心源性肺水肿，是急性肺损伤最严重的形式，同时也是由肺内(如肺炎、误吸)或肺外(如脓毒症、急性胰腺炎)等致病因素所导致的急性弥漫性肺损伤和进而发展的急性呼吸衰竭，具有起病急、进展快、病死率高、预后差等特点。而重型及危重型COVID-19患者引发的ARDS是导致患者预后不佳的主要影响因素，其主要病理生理学改变为肺容积减少、肺顺应性降低和严重通气/血流比例失调等。该类患者在临床上主要表现为严重的低氧血症合并/不合并高碳酸血症，当病情恶化为难治性低氧血症和呼吸衰竭时，可能需要机械通气[10]。2023指南强烈推荐：对于中重度新冠病毒肺炎所致ARDS患者(PaO₂/FiO₂ < 150 mmHg和PEEP ≥ 5 cmH₂O)使用俯卧位通气以降低患者病死率，此外，该指南也强烈推荐在有创通气稳定期后开始长时间(连续 ≥ 16 h)俯卧位，以降低ARDS患者病死率[11]。

重症新冠病毒肺炎患者最常见的致命性并发症是严重的急性呼吸窘迫综合征及其后续的多器官功能损伤，随着新冠病毒肺炎病情的进展，其发病率逐渐升高。有研究表明，ARDS在重症新冠肺炎患者中的发生率约30%~60%，而病死率则高达50%~70% [12]。因此，对可能出现ARDS的患者进行早期预警和准确辨别，有助于减少其发生率，降低其病死率。基于此，有必要筛查和掌握相关新冠病毒肺炎并发ARDS的危险因素，廖鑫等人的研究表明，高龄、高APACHE II评分、低淋巴细胞计数、合并高血压、细菌感染、休克、急性心衰、肾功能不全等是新冠肺炎发生ARDS的高危因素[13]。上述指标临床获取方便，检测费用低，且报告时间短，有良好预测效果，为早期预警、准确识别高危患者提供依据，也可为临床诊疗提供指导性意见。

新冠病毒肺炎是由SARS-CoV-2感染引发的急性传染病，而SARS-CoV-2主要结合ACE-2受体，因在肺泡II型细胞(AEC-II)中ACE-2受体表达增加，故其主要致病靶点为AEC-II细胞[14]。尽管AEC-II细胞仅占所有肺泡细胞的10%，但其在炎症反应的介导中、肺的重塑及其稳态中发挥了重要作用。此外，NF-κB通路的激活是COVID-19患者严重ARDS的关键驱动因素[15] [16]。也有研究表明，血管内先天免疫系统(IIIS)在严重的COVID-19合并ARDS患者体内中被强烈激活，而SARS-CoV-2感染和缺血、受损的上皮/内皮细胞是血液级联系统识别分子的潜在目标，也是触发与COVID-19相关的ARDS血栓炎症反应的关键，可以激活所有IIIS级联系统，参与肺部级联、放大的炎症反应[17]。

在新冠病毒感染后，肺内的免疫细胞得到激活，进一步促进释放促炎、趋化因子，引发体内级联、放大的炎症反应。在炎性反应期，机体免疫以促炎反应为主，细胞因子大量释放，引发全身炎性反应综合征，导致肺泡毛细血管通透性增加，水肿液积聚，纤维蛋白沉积等。同时，为维持机体内环境的稳定，激活神经、体液等负反馈机制，使机体免疫逐步转变为以抗炎反应为主，引发免疫抑制，机体对病原体清除性下降，大量免疫细胞聚集于肺泡，导致弥漫性损伤，影响肺的正常生理功能，逐渐出现低氧血症，最终导致呼吸衰竭甚至死亡[18]。

凝血系统紊乱是ARDS患者的另外一个典型特征，主要表现为肺泡内凝血活性增加、纤溶活性下降[19]。血管壁外膜细胞、内皮细胞、中性粒细胞等均表达外源性凝血途径的始动因素组织因子(tissue factor, TF)，大量TF进入血液循环，引发体内级联、放大的凝血系统活化，同时，肿瘤坏死因子、IL-6等炎性因子可刺激纤溶酶原激活物抑制剂的产生，进而降低纤溶活性[20]。机体的炎症反应和凝血系统活化不断级联放大，对ARDS患者造成持续弥漫性肺损伤。

4. LMWH对新冠病毒肺炎所致ARDS的抗凝治疗作用

肝素是一类从动物体内提取的天然且高度硫化的糖胺聚糖抗凝血药，主要通过与抗凝血酶、抗凝血酶III作用，抑制活化凝血因子，进而发挥其抗凝活性，是临床上较为经典且应用较广的抗凝药物。低分子肝素是一种经过化学或酶学解聚等方法由肝素衍生出的抗凝剂，能够使异常的凝血功能受抑、氧自由基造成的损伤下降、减轻炎症反应，具有较强的抗血栓效果，常用于抑制体内、外和动静脉血栓形成。它可以通过增强抗凝血酶III的活性，进而抑制凝血因子Xa而发挥抗凝效应，因其与内皮细胞和巨噬细胞结合较少，延长了血浆中的半衰期，此外，它还可以诱导血管内皮细胞释放TFPI，抑制FVIIa/TF复合物的生成。它作用非常快速，且生物利用度高，已被广泛用于临床[3]。

COVID-19作为一种新型流行性传染病，目前已被证实该类患者体内的促炎因子过度释放，进而诱导全身炎症反应，此外，COVID-19患者通常伴有血液动力学异常，如凝血级联的过度激活，增加了弥漫性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)、静脉血栓栓塞症(venousthromboembolism, VTE)等事件的风险[2]。有研究表明，在新冠肺炎死亡患者中，大约有75%的患者会出现弥漫性血管内凝血[21]。此外，如果发生静脉血栓栓塞症，可能使新冠肺炎患者病情加重甚至死亡[22]。所以纠正血液动力学异常对该类患者的康复及预后至关重要。

多数非重症COVID-19患者预后良好，其中，部分患者会出现病情恶化，转为重症或危重症，该类患者存在明显的凝血功能异常，如D-二聚体水平明显升高、纤维蛋白原水平升高、血小板减少等凝血相关实验室指标异常，随着病情的进展，可能出现难以纠正的出凝血障碍甚至死亡。D-二聚体是纤维蛋白的降解产物，其水平升高常提示血液的高凝状态和继发性纤溶亢进，也与预后不良相关。Zhang等人进行的一项回顾性队列研究表明，若患者入院时D-二聚体水平高于2 μg/ml，则后期该类患者死亡风险将会显著增加(HR = 51.5, 95% CI: 12.9~206.7) [23]。在COVID-19患者中，血栓与炎症可相互作用、互相影响，有针对因COVID-19住院的非危重患者的观察性研究表明，与不进行预防相比，预防性剂量的低分子肝素或未分离肝素可能降低死亡风险[24]。Paar等人的研究结果提示[2]，对于COVID-19非重症患者，预防性抗凝治疗可以减少血栓形成的并发症，也可以较大程度地降低细胞因子风暴暴发的风险，而对于COVID-19危重患者，则可能需要治疗性抗凝治疗。虽然COVID-19患者可以从抗凝治疗获益，但尚未有确定的临床研究证明抗凝药物的使用一定会减少由SARS-CoV-2感染引起的炎症反应。就口服抗凝治疗的安全性而言，必须考虑COVID-19患者晚期出血的风险。Mennuni等人的研究结果显示，在因COVID-19住院的患者中，与较高剂量相比，使用预防性剂量的低分子肝素似乎与相似的住院总死亡率有关，这些发现需要在更多随机对照研究中得到证实[25]。另一项临床研究结果显示，对于COVID-19非重症患者，与常规护理的血栓预防治疗相比，无论患者的基线D-二聚体水平如何，治疗剂量抗凝都是有益的，比如，使用治疗剂量的药物如低分子肝素进行抗凝治疗，可以增加存活至出院的概率，减少21天对重症监护病房级别器官支持的需求，降低心血管或呼吸器官支持的使用率[19]。

此外，Vitiello等人的一项研究表明，相较于标准剂量预防治疗，在接受高剂量低分子肝素抗凝治疗的COVID-19患者中，观察到死亡率和临床恶化减少60%，静脉血栓栓塞发生率减少50%。其中，3%的高剂量抗凝治疗患者可能出现非致命性大出血[26]。可见，抗凝剂的使用与COVID-19患者存活之间存在有利的关联，新型冠状病毒感染后机体炎症反应加剧，凝血系统激活，可导致器官衰竭，而低分子肝素可能通过抗凝及潜在的抗病毒、抗炎、抗氧化机制改善患者的临床症状及预后。

新冠病毒感染后患者的死亡风险升高，主要是由于其严重并发症，其中最为致命的并发症是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，而细胞因子风暴和凝血系统活化是导致COVID-19患者逐步发展为ARDS的重要原因。ARDS患者主要的病理变化是肺泡内纤维蛋白沉积、微血栓形成、凝血/纤溶系统紊乱等。除了预防血栓形成，抗凝治疗还可以缓解新型冠状病毒肺炎患者炎症与血栓形成的恶性循环，纠正凝血功能紊乱以改善和减轻肺损伤[27]。针对ARDS患者，有指南指出，相比于常规治疗，ARDS患者加用肝素类抗凝治疗可能在降低短期死亡风险(RCT = 15, n = 1092, RR = 0.67, 95% CI: 0.53~0.85)、减少机械通气时间(RCT = 6, n = 569, MD = −2.62 d, 95% CI: −3.09~−2.14)、改善PaO₂/FiO₂ (RCT = 16, n = 1075, M D = 67.95 mmHg, 95% CI: 63.48~72.42)、缩短住院时间(RCT = 1, n = 76, MD = −4.1 d, 95% CI: −4.81~−3.39)等方面为患者带来一定的益处，而因为ARDS患者中长期死亡风险的相关因素较为复杂，故抗凝治疗在中长期死亡风险方面的作用具有微小的风险，但根据目前的研究结论不能判定是否一定由肝素导致，而根据证据显示的疗效与安全性来说，更加倾向于在常规治疗的基础上联合肝素治疗。故中国成人急性呼吸窘迫综合征(ARDS)诊断与非机械通气治疗指南(2023)指南建议：对于不存在活动性出血、血小板减少等禁忌症的患者使用肝素抗凝治疗，即在常规治疗的基础上，建议低出血风险(HAS-BLED评分0~2分)的患者接受肝素抗凝治疗，皮下注射低分子肝素的剂量为2500~5000 U/d，对于肌酐清除率小于30 mL/min者则不建议使用[28]。

有研究者为明确抗凝治疗对ARDS患者的疗效及安全性，对近年来有关肝素或低分子肝素治疗ARDS的多项临床随机对照试验进行荟萃分析，其中，对照组予以常规治疗，试验组则是在常规治疗的基础上加用低分子肝素或肝素治疗。其中，肝素5~10 U∙kg⁻¹∙h⁻¹、低分子肝素2500~5000 U皮下注射，每12 h小时1次，两种疗程均为7 d。研究结果显示：在对ARDS患者给予持续低剂量肝素或低分子肝素抗凝治疗的过程中，与对照组相比，试验组28 d病死率、治疗7 d后APACHE II评分、肺损伤评分、呼吸频率、ICU住院时间及机械通气时间、治疗7 d后感染指标均明显低于对照组，而其治疗7 d后动脉血氧饱和度明显高于对照组，说明在严密动态检测下，给予上述为期7 d的持续低剂量肝素或低分子肝素的抗凝治疗对于成人ARDS患者是相对安全和有效的[29]。

5. 讨论

综上，目前，LMWH除了有抗炎、抗氧化作用外，还有抗凝方面的药理作用有待探究。在基础研究方面，需进一步探讨低分子肝素治疗新冠肺炎所致ARDS的分子机制；在临床研究方面，需开展大规模、多中心、前瞻性、随机对照研究，进一步明确其对新冠肺炎所致ARDS的保护和抗凝治疗作用，并探讨不同剂量低分子肝素在不同严重程度新冠肺炎所致ARDS患者中的安全性和有效性。此外，抗凝治疗时LMWH的最佳剂量、持续时间等相关方面尚需高质量的临床研究进一步探索，应将重点放在最大化治疗效果和最小化肝素的不良反应上，更好地了解低分子肝素在新冠病毒肺炎所致ARDS患者中的临床疗效。

参考文献