1. 引言

胰腺癌[1]是全球最常见的恶性肿瘤之一，已成为女性癌症死亡的主要原因。随着胰腺癌发病率持续攀升，特别是在年轻女性群体中的增长，胰腺癌的早期检测与有效治疗愈发重要。雌激素受体(ER)特别是Erα在胰腺癌的发生和发展中扮演着关键角色，因此成为胰腺癌治疗的关键靶点。尽管现有的抗ERα [2]药物(如他莫昔芬和雷诺昔芬)在治疗ER阳性胰腺癌方面取得了显著进展，然而耐药性及疗效降低依然是临床治疗面临的挑战。因此，开发新型的ERα拮抗剂依旧是胰腺癌治疗研究的热点之一。

随着药物研发的成本和周期日益增加，定量结构–活性关系(QSAR) [3]模型作为一种高效的药物筛选工具，逐渐在药物研发中获得广泛应用。此外，药物的药代动力学性质(ADMET) [4]同样是药物研发中的重要考虑因素，良好的ADMET性质对于药物的临床应用至关重要。国际上研究人员结合药物的分子结构描述符、酶活性、受体结合力等因素，通过多元回归分析、支持向量机(SVM)等方法建立了精准的QSAR模型，能够较为准确地预测化合物的生物活性[5]。ADMET预测方面，国内的研究也取得了进展。一些学者通过建立药物的多维度描述符，结合机器学习算法，建立了可以预测Caco-2渗透性、CYP3A4代谢稳定性等ADMET性质的模型[6]。这些研究为药物的早期筛选提供了重要的理论支持，并对药物的临床开发具有积极的推动作用。

尽管已有许多关于胰腺癌药物筛选(QSAR)模型和ADMET预测的研究取得了显著进展，但药物的非线性生物活性与ADMET性质之间的复杂关系仍然是研究中的难点。本文提出了一种基于Lasso回归的方法，通过在最小二乘回归的目标函数中加入L1正则化项(即系数的绝对值之和)，从而使某些回归系数变为零。该方法筛选出对模型预测最重要的特征，进而研究定量结构–活性关系。并在此基础上，构建了BP神经网络，用于对生物活性数据进行ADMET分类预测。

2. BP神经网络[7]

BP神经网络(Backpropagation Neural Network，即反向传播神经网络)是最常见的人工神经网络类型之一，广泛应用于机器学习和深度学习任务。它属于前馈神经网络(Feedforward Neural Network)范畴，包含输入层、多个隐藏层以及输出层，借助反向传播算法进行训练，能够自动学习输入数据与输出之间的复杂非线性关系。以下是对BP神经网络的详细介绍。

2.1. 前向传播

假设输入层有n个神经元(特征)，隐藏层有m个神经元。输入向量为 $x={\left[x_1,x_2,\cdot \cdot \cdot ,x_n\right]}^T$ ，隐藏层的输出为 $h={\left[h_1,h_2,\cdot \cdot \cdot ,h_m\right]}^T$ 。每个隐藏层神经元的输入是输入特征的加权和：

$z_j=\underset{i=1}{\overset{n}{{\displaystyle \sum }}}{w}_{ij}{x}_i+b_j$ (1)

其中， $w_{ij}$ 为输入层第 $i$ 个神经元到隐藏层第 $j$ 个神经元的权重， $b_j$ 是偏置项。通过激活函数计算隐藏层输出 $h_j$ 。

$h_j=f\left(z_j\right)=f\left(\underset{i=1}{\overset{n}{{\displaystyle \sum }}}{w}_{ij}{x}_i+b_j\right)$ (2)

其中， $f$ 是激活函数Sigmoid。同理，输出层神经元的输入 $z_k$ ，是隐藏层输出的加权和，再通过激活函数计算输出 $y_k$ 。

2.2. 计算损失函数

对于分类任务，损失函数使用交叉熵损失：

$L=-\underset{k=1}{\overset{P}{{\displaystyle \sum }}}{y}_{true,k}log\left(y_k\right)$ (3)

其中， $y_{true,k}$ 是真实标签的One-hot编码， $y_k$ 是模型的预测概率。

2.3. 后向传播：计算梯度

后向传播的目的是计算损失函数对网络中每个参数(权重和偏置)的梯度，并使用这些梯度来更新参数。计算输出层的误差项(梯度)，反映了模型预测与真实标签之间的差异。对于每个输出层神经元 $k$ ，误差项为：

${\delta }_k=\frac{\partial L}{\partial z_k}$ (4)

2.4. 参数更新

如果网络有多个隐藏层，可以继续通过链式法则将误差传播到输入层。对于多层网络，每一层的误差项由上一层的误差项计算而来。使用梯度下降法更新每层的权重和偏置。

$w_{ij}\leftarrow w_{ij}-\eta \frac{\partial L}{\partial w_{ij}}$ (5)

$b_j\leftarrow b_j-\eta \frac{\partial L}{\partial b_j}$ (6)

其中， $\eta$ 是学习率。

3. 多目标优化的ADMET模型

当前，药物筛选面临生物相容性、代谢途径复杂性、毒性评估等多维度挑战，传统方法往往依赖大量实验以及漫长的测试周期。为提高筛选效率，本文提出了一种多目标优化的ADMET模型，利用Lasso回归筛选与化合物活性相关的重要分子特征，并结合ADMET (吸收、分布、代谢、排泄和毒性)标准筛选符合条件的化合物。通过计算分子描述符并将其作为神经网络的输入，BP神经网络依据这些特征预测药物的 ADMET性质。经过训练后，模型能够准确预测药物的活性和安全性，从而帮助筛选出具有良好药效和安全性的候选化合物。进一步分析高活性化合物在各重要特征上的四分位范围，揭示在优化药物活性与安全性时哪些特征值至关重要，为药物设计提供数据支持，有助于识别兼具高活性与良好安全性的化合物。具体分析流程见图1。

Figure 1. Workflow of QSAR and deep learning in drug discovery

图1. QSAR和深度学习药物研发

4. 实证分析

4.1. 分子描述符筛选与生物活性分析

本研究使用的数据集来源于2021年研究生数学竞赛，聚焦于抗胰腺癌候选药物的优化建模。数据集包含Molecular_Descriptor、ERα_activity、ADMET三个EXCEL表格。其中Molecular_Descriptor：该数据集包括1974个化合物的729个分子描述符，每一行代表一个化合物，每一列对应一个不同的分子描述符。SMILES列提供了每个化合物的化学结构信息，其他列则描述了化合物的结构和化学性质。 $ER\alpha \_activity$ ：该数据集记录了每个化合物的生物活性，每一行对应一个化合物，列包含了该化合物的pIC50值，表示其对 $ER\alpha$ 的生物活性。ADMET：该数据集包含了与ADMET相关的五个重要属性(吸收、分布、代谢、排泄和毒性)。每个化合物的属性Caco-2渗透性、CYP3A4代谢、hERG心脏毒性等通过0或1的标记表示是否符合良好的性质标准，其中0表示不符合，1表示符合。因Molecular_Descriptor的变量多，这里只展示了6个变量以及pIC50的数据，详情见表1。同时ADMET的重要属性分布见表2。

Table 1. Statistical description of selected numerical data from Molecular_Descriptor

表1. Molecular_Descriptor部分数值型数据的统计描述

续表

Table 2. Distribution of ADMET dataset properties

表2. ADMET数据集分布描述

在数据处理过程中，首先提取分子描述符(去除SMILES列)与生物活性(pIC50)数据。随后，删除描述符数据中零值占比超90%的特征列，以降低噪声干扰。接着，对描述符数据进行标准化处理，消除特征间的量纲差异，进而确保模型能够有效处理不同尺度的数据。可见图2标准化前后分子描述符数据箱线图。

Figure 2. Boxplot of molecular descriptor data before and after standardization

图2. 标准化前后分子描述符数据箱线图

接下来，采用Lasso回归(带5折交叉验证)进行变量选择，评估各分子描述符对生物活性(pIC50)的影响。通过Lasso回归的系数(其绝对值作为特征重要性)对特征进行了排序。为了便于展示，以下展示了前十个重要变量的回归系数路径图(见图3)以及对应的分子描述符系数图(见图4)。

Figure 3. Lasso regression coefficient path plot

图3. Lasso回归系数路径图

Figure 4. Coefficients of molecular descriptor features

图4. 分子描述特征系数

通过Lasso回归分析，筛选出对生物活性(pIC50)影响最显著的前20个分子描述符，包括nHBAcc (氢键受体数目)、C3SP2 (SP2杂化的碳原子数目)、MLFER_A (分子线性自由能关系A项)、SHCsats (饱和度结构特征)等。这些特征的回归系数表明它们与ERα生物活性之间的关系，正系数C3SP2和MLFER_A表示这些特征与活性呈正相关，负系数nHBAcc和mindO则表示与活性呈负相关。

4.2. ERα生物活性预测模型构建与IC50预测

结合上面的4.1 Lasso回归筛选的20个重要的分子描述符，将数据集划分为训练集和测试集，其中80%的数据用于训练，20%的数据用于测试，并构建了一个包含100棵树的随机森林回归模型，在训练集上进行预测，得到训练集的pIC50预测值，并绘制了测试集样本的真实值与预测值的对比图(见图5)。

Figure 5. Comparison of predicted vs. actual pIC50 values

图5. pIC50预测值与真实值对比

在模型评估方面，真实值与预测值的对比图(如上图所示)提供了直观的预测结果展示。图中蓝色点代表真实值，橙色星号代表预测值，纵轴表示pIC50值，横轴为样本编号。通过对比可以发现，大部分样本的预测值与真实值较为接近，说明模型在大多数样本上具有较好的预测能力。

4.3. ADMET分类预测模型构建与应用

这里基于BP神经网络进行化合物的ADMET分类预测，其中BP网络包含一个隐藏层，隐藏层具有50个神经元，输出层则有2个神经元，分别对应于分类任务的两个类别。在训练过程中，使用训练集数据作为输入，采用随机梯度下降(SGD)优化算法对模型进行训练，同时使用交叉熵损失函数计算损失。通过反向传播算法，网络更新参数，并进行1000次迭代训练(见图6)。

Figure 6. Training progress of BP neural network over 1000 iterations

图6. 1000次BP网络迭代训练

下表3是模型评估的结果：

Table 3. Performance evaluation of BP neural network prediction model

表3. BP神经网络预测模型评估

基于BP神经网络进行ADMET分类预测，模型在不同任务中的表现有所不同。对于CYP3A4任务，模型表现最优，准确率为91.4%，精确度和召回率均较高，F1值为0.84，表明该任务的分类效果较为理想。Caco-2任务的准确率为88.87%，F1值为0.91，显示了较强的综合表现。hERG任务的准确率为85.67%，精确度和召回率相对平衡，F1值为0.84，整体表现较好。MN任务的准确率为87.86%，精确度高达91%，但召回率较低，F1值为0.69，表明该任务的分类效果稍逊，尤其是在识别正类样本方面。总体而言，模型在多数任务中表现优异，但在某些任务上仍有提升空间，特别是在提高召回率和F1值方面。

4.4. 分子描述符与ERα活性及ADMET性能分析

为了阐明哪些分子描述符能够提高化合物对抑制ERα的生物活性，同时具有更好的ADMET性质，需要计算出pIC50值的中位数，并标记出所有活性值高于中位数的化合物，作为“高活性”化合物。然后，将“高活性”化合物与符合良好ADMET条件的化合物进行筛选，只有同时满足这两个条件的化合物才会被标记为“优质化合物”。接着，对于这些符合条件的优质化合物，计算它们在当前特征值上的25%和75%分位数，以确定该特征值在优质化合物中的分布范围，并进一步计算这些化合物在该特征值上的中位数。最终，通过对比“优质化合物”与其他化合物的特征值分布，绘制对比图(见图7)，从而揭示哪些分子描述符在优化药物活性和ADMET性质时起到了关键作用。

Figure 7. Optimal range of ADMET properties for selected compounds

图7. 优选化合物最佳范围的ADMET性质

通过分析每个分子描述符的最佳范围和中位值，可以得出哪些特征对优质化合物的生物活性和ADMET性质至关重要。图中，C3SP2和MLFER_A的最优范围分别为4.00~4.75和1.01~1.10，表明这些特征在这一范围内能够显著提高化合物活性，并且它们的中位数值分别为4和1.089，显示出这一趋势在大多数优质化合物中的一致性。相反，nHBAcc和mindO的最优范围为0，且中位数值为0，表明较低的氢键受体数目和氧含量有助于化合物的优化。

5. 结论

本研究将Lasso回归与神经网络模型相结合，对与 $ER\alpha$ 抑制活性及ADMET性能相关的分子描述符进行了分析。在Lasso回归中，筛选出了前20个关键分子描述符，发现C3SP2和MLFER_A等特征在特定范围内能够显著提高化合物活性，而nHBAcc和mindO则在取值较低时有助于优化活性。通过随机森林回归模型预测 $ER\alpha$ 生物活性，准确率达到89%，表明该模型能够较好地捕捉化合物的活性规律。在ADMET分类预测方面，BP神经网络模型在CYP3A4任务上表现最佳，准确率为91.4%，但在MN任务上的召回率较低，需进一步优化。总体而言，模型有效提高了药物活性和安全性的预测精度，为药物优化提供了有价值的参考。

基金项目

重庆对外经贸学院科学研究项目(KYZK2024052)。

NOTES

^*通讯作者。

参考文献