1. 引言
多溴联苯醚(polybrominated diphenyl ethers, PBDEs)是一类新型的溴化阻燃剂，阻燃效率高，热稳定性好，常被添加到树脂、聚苯乙烯和聚氨酯泡沫等高分子合成材料中，广泛地应用于电力行业家用电器等领域 [1] 。PBDEs作为阻燃剂是通过物理混合而不是化学键合作用，通电加热后很容易从聚合物中溶解或逸散出来，在电脑和电视机的使用过程中会因温度上升而使PBDEs释放到周围空气中 [2] 。此外，焚化含有PBDEs的废旧电子电气设备的拆卸及最终处理过程，也是PBDEs进入环境的主要途径 [3] 。BDE-47是PBDEs同系物之一，分布广、在生物体中含量高、毒性较强 [4] - [6] ，并且具有亲脂性和生物易累积等特点 [7] [8] 。BDE-47的主要污染来源是直接向水体中的排放，特别是一些电子废弃物地区，含量很高 [9] 。我国青岛近海 [10] 、长江下游及长江口沉积物中 [11] [12] 、天津大沽排污河口 [13] 的均已检测到PBDEs，珠三角地区的沉积物中BDE-47污染水平相对较高0.1~5.5 ng∙g−1 [14] [15] 。水中PBDEs的含量与沉积物相比较低，北美安大略湖表层水中PBDEs处于4~13 pg∙L−1水平，其中BDE-47和BDE-99共占了总量的90%以上 [16] 。周明莹等 [17] 对青岛胶州湾养殖水体中的PBDEs进行了调查，主要检测出BDE-47、BDE-17、BDE-85、BDE-99四种，并且BDE-47为主要的污染物，含量为183.5 pg∙L−1。
各地区BDE-47分布及含量，与该地区的地理环境和城市的结构有关，城市的垃圾处理及污水排放处，污染物的含量相对较高。BDE-47分布广，并且具有蓄积性和毒性，会对生物有机体造成损伤。本文结合近年来国内外的研究情况，着重讨论BDE-47的神经毒性、生殖毒性、甲状腺毒性、免疫毒性及其可能的致毒机制。
2. 生殖发育毒性
BDE-47能干扰生物体内生殖激素的分泌及信号转导，从而影响有机体的生殖与发育功能。研究表明，BDE-47及其主要代谢产物6-羟基-2,2',4,4'-四溴联苯醚(6-OH-BDE-47)，可与雌激素受体(estrogen receptors, ER)、雄激素受体(androgen receptors, AR)产生拮抗作用 [18] [19] 。同时，BDE-47还能与前雌激素(proestrogen)、雄性激素(estrogen)等产生拮抗或竞争作用 [20] - [22] ，还可以引起HCG含量变化从而减少孕酮(progesterone)分泌量和减少细胞内cAMP的含量 [23] 。
Fong等 [24] 将海水青鳉鱼(Oryzias melastigma)暴露于BDE-47，0.65和1.30 μg∙g−1每天两个剂量组，持续21天，结果显示在睾丸中有42个蛋白质差异表达，BDE-47会导致组蛋白变型体和小清蛋白规律性下降，从而阻碍精子发生和引起不育。在卵巢中有38个蛋白质差异表达，卵黄蛋白原的增加和载脂蛋白的表达，表明了BDE-47充当类雌激素化合物，导致海水青鳉鱼的生殖障碍。流行病学调查表明，男子的精子活动性与其血清中的BDE-47浓度呈负相关，BDE-47暴露可影响精子质量 [25] 。
张璟等 [26] 将褶皱臂尾轮虫(Branchionus plicatilis)分别暴露于0.05、0.1、0.2 mg∙L−1的BDE-47溶液中24小时，导致褶皱臂尾轮虫卵巢组织形态萎缩、脂质小滴数量减少。各浓度的BDE-47能极显著(P < 0.001)降低褶皱臂尾轮虫的产卵数与产幼数；0.1 mg∙L−1，0.2 mg∙L−1的BDE-47能极显著(P < 0.001)降低褶皱臂尾轮虫的孵化率。Yue等 [27] 研究也得出同样结论，将斑马鱼暴露于100和1000 μg∙L−1的BDE-47，诱导产卵率下降，影响产卵量，BDE-47处理组的繁殖力低于对照组，与最高剂量组成显著差异。雄性斑马鱼(Zebrafish)暴露在100和1000 μg∙L−1时，受精率会降低，但对孵化率没有影响。BDE-47暴露作用下，日本虎斑猛水蚤的发育时间明显延长；高浓度(10 mg∙L−1)的BDE-47明显抑制了日本虎斑猛水蚤(Tigriopus japonicus)10天和24天的存活数量；雌体产无节幼虫数明显减少，雌雄比下降 [28] 。当沉积物中BDE-47的浓度 ≥ 640 ng∙g−1时，铜锈环棱螺(Bellamya aeruginosa)的繁殖力下降50%，这进一步证实了BDE-47对水生生物的繁殖毒性 [29] 。Carlsson等 [30] 将非洲爪蟾(Xenopus laevis)暴露于BDE-47 14 d，蝌蚪后腿的长度发育减慢，体重下降、体长缩短，而且高浓度的BDE-47可以使非洲爪蟾死亡率上升。
3. 甲状腺毒性
BDE-47对甲状腺激素(thyroxine, TH)干扰作用的毒性机制目前还不是十分清楚，但已知可以通过以下两条途径干扰甲状腺激素：
第一条途径：BDE-47使小鼠肝脏尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT1A1)与硫酸转移酶(SULT1A1)，细胞色素CYP3A1、CYP2B10 mRNA表达上调，表明BDE-47可以诱导UGT1A1与SULT1A1表达，而CYP3A1、CYP2B1表达增强分别是受孕烷X受体(PXR)和组成型雄甾烷受体(CAR)被激活的标志物。因此BDE-47导致血清T3，T4降低的分子机制可能是BDE-47激活了核受体PXR和CAR，后者又诱导UGT1A1与SULT1A1的表达，导致UGT1A1与SULT1A1增加，加速其共同底物TH的葡萄糖醛酸化和硫酸脂化，使TH排泄加快，体内TH循环减少 [31] 。第二条途径：由于BDE-47的分子结构与甲状腺激素T3和T4非常相似，一些同类物可以增强、降低或模仿甲状腺激素的生物学作用，从而干扰甲状腺的正常功能 [32] 。
Vicki等 [33] 对雌性C57 BL/6小鼠(9周龄)进行持续4天的口服给药，BDE-47的剂量分别为3，10或100 mg∙kg−1每天。收集肝、肾和血清进行分析。BDE-47在100 mg∙kg−1每天会使T4显著下降至总浓度的43%。肝中T4-葡萄糖醛酸化作用没有增加，但UGT1A1，UGT1A7和Ugt2b5的表达量随着T4浓度减小显著增加。刘早玲等 [31] 用0.5，5，50 mg∙kg−1 BDE-47对小鼠进行染毒，小鼠血清中T4水平降低，中、高剂量染毒组T3水平降低，破坏了T4和T3的平衡。胡辛楠等 [34] 用BDE-47对HepG2细胞进行试验染毒，分为高，中，低三个剂量组，分别为100 μmol∙L−1、10 μmol∙L−1、1 μmol∙L−1。BDE-47是PXR受体的激活剂，可一定程度地激活PXR受体 [35] ，并同时增强其下游基因CYP3A4的转录活性，引起其下游Ⅰ相代谢酶CYP3A4、Ⅱ相代谢酶UGT1A3、SULT2A1基因的mRNA转录及其蛋白表达水平的增强。并且BDE-47能抑制TR两个受体亚型TRα1和TRβ1的mRNA转录及其蛋白的翻译水平。其抑制程度呈现一定的剂量-效应关系(P < 0.05)。因此，该实验得出PXR受体可能在BDE-47甲状腺毒性效应中发挥了重要的作用，并进一步抑制甲状腺激素两个重要功能性亚型受体的表达。
4. 神经毒性
BDE-47的神经毒性会损害生物体的感觉运动、学习与记忆、自主行为发育等。尤其是在生物体神经发育早期阶段，神经毒性表现的更为强烈。
一些神经细胞体外研究证实，BDE-47可能改变的细胞内氧化/抗氧化平衡，诱导氧化应激 [36] - [38] 。氧化应激是细胞凋亡级联反应中的始发因素，继而诱导神经细胞凋亡，引起神经元结构和功能的改变，产生神经毒性作用 [39] 。
除此之外，BDE-47进入生物体内会和胆碱酯酶AChE结合，无法分解乙酰胆碱，造成乙酰胆碱的积累，引起神经功能紊乱，甚至导致生物体死亡 [40] ；BDE-47可以干扰信号转导通路、细胞内信号，增加蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)迁移，促进花生四烯酸(arachidonic acid, AA)释放，干扰神经元细胞内钙平衡 [41] ；还可导致突触囊泡摄取多巴胺减少，使内胞浆中多巴胺浓度增加，造成氧化损伤 [42] 。Frouin等 [43] 的研究结果表明，不同浓度的BDE-47，BDE-99和BDE-153均可诱导海豹(Seals)成体以及其嗜中性粒细胞(neutrophil granulocytes)内活性氧(Reactive oxygen species, ROS)含量的升高。体外实验同样发现，剂量为5 μM的BDE-47便会导致细胞ROS的含量显著升高 [44] 。Wang等 [45] 用低浓度的BDE-47 (10−10、10−9和10−8 mol∙L−1)对人类肝癌HepG2细胞进行染毒，结果表明，低浓度的BDE-47即能促进细胞增殖，但是DNA损伤或细胞凋亡没有明显变化，ROS胁迫组与对照组相比显著升高。Eriksson等 [46] [47] 将新生小鼠或大鼠暴露在多溴联苯醚(BDE-47, -99, -153, -183, -203, -206, -209)中，会导致自发运动持久的变化，主要是表征为多动或下降习惯，并扰乱学习和记忆能力。将围产期C57BL/6J小鼠暴露在0.03，0.1和1 mg∙kg−1每天的BDE-47中，三个暴露组中的老鼠在在巴恩斯迷宫中要更长的时间，走更远的距离才能找到逃生出口 [48] 。何卫红等 [49] 用BDE-47对体外原代培养的大鼠海马细胞进行染毒，实验表明，BDE-47可诱导海马细胞凋亡，导致神经细胞数量的减少而引起神经系统功能的异常。吉贵祥等 [50] 用0.5 mg∙L−1 BDE-47染毒斑马鱼幼鱼96 h后，0.5 mg∙L−1暴露组的幼鱼在眼部、脑部及脊髓部位呈现强烈的凋亡信号，具有组织特异性。当鱼体暴露在浓度为0.0125 mg∙L−1的BDE-47下，体内AChE活性明显被诱导，而在1.25 mg∙L−1的浓度下，AChE活性则被被显著抑制 [51] 。
5. 免疫毒性
生物体的免疫系统，可防止外来病原微生物或其他抗原异物的入侵而引起的内环境波动，保证机体的正常生理机能。若免疫功能亢进，会对自身器官或组织产生伤害；此功能下降，则会导致免疫系统的缺陷 [52] 。
BDE-47免疫毒性的研究主要集中于对陆生生物的研究，对海洋生物的研究较少。一方面BDE-47可以改变甲状腺激素(TH)的动态平衡而影响其免疫功能。另一方面，BDE-47及其代谢产物6-OH-BDE-47与T4的构象非常相似，通过置换T4与甲状腺素运载蛋白(transthyretin, TTR)结合，从而改变TH的代谢和传递 [53] [54] ；同时BDE-47可使粒细胞的吞噬作用减弱，中性粒细胞活性氧ROS堆积，免疫细胞巯基水平下降 [55] 。
Arkoosh等 [56] 将大马哈鱼(Salmon)经食物暴露于环境相关剂量(190 ng∙g−1食物)的PBDEs (含有BDE-47、BDE-99、BDE-100、BDE-153和BDE-154) 40 d后，对鳗利斯顿氏菌(Listonella anguillarum)感染的抵抗力下降。12 mol∙L−1的BDE-47、-99和-153同样能引起海豹天然免疫细胞-粒细胞的氧化胁迫，并导致其吞噬能力下降 [43] 。
6. 其他毒性
此外，BDE-47的胁迫会导致基因重组，引起癌症，但水生生物这方面的的毒性研究较少。Helleday等 [57] 研究了BDE-I、BDE-12和BDE-47对哺乳动物细胞内基因重组的影响，并与DDT和PCBS作对照。结果表明，基因重组频率显著地提高。这说明BDE-47可能具有潜在的致癌性。
Zhang [58] 用BDE-47处理小鼠12周后，发生较严重的肝脏损伤，血清转氨酶水平、肝脏绝对重量显著上升；肝脏细胞色素P450及UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UDP-glucuronosyl transferase, GTUDPGT)升高；从而诱发肝细胞肥大、空泡化及坏死，这可能会引发小鼠肝脏肿瘤 [59] 。贾晓栋等 [60] 选取3个剂量组：80 μmol∙L−1、20 μmol∙L−1和5 μmol∙L−1的BDE-47对细胞进行染毒，BDE-47表现出了一定的细胞毒性。
7. 结论
2009年，PBDEs已被联合国列入《斯德哥尔摩公约》。PBDEs是一种新型持久性有机污染物，已经造成了全球性污染。由于其具有环境持久性，生物可累积性及对生物的毒害效应等特性，对其环境问题的研究已成为当前环境科学的一大热点。BDE-47作为PBDEs的同系物之一，对海洋生物影响的研究多集中在生物体内含量、分布的测定以及生理毒害等方面，但有一些致毒机制尚不很明确，需做进一步的研究。由于生态系统中环境毒物种类不断增加，多种环境毒物同时作用于机体普遍存在，BDE-47很可能与环境中存在的其他污染物产生联合毒性作用。因此，有必要开展有关BDE-47的联合毒性及其机制的研究。
基金项目
封闭海湾滩涂多毛类修复集成技术研究与示范，国家海洋公益性行业科研专项子课题(201205009-4)。
*通讯作者。