Abemaciclib合成路线图解
Graphical Synthetic Routes of Abemaciclib
DOI: 10.12677/HJMCe.2016.44005, PDF, HTML, XML,    科研立项经费支持
作者: 张 浩*, 张 剑：潍坊医学院药学院医用化学教研室，山东 潍坊；陈奉泉：山东大学药学院药物化学教研室，山东 济南
关键词: Abemaciclib；合成；CDK4/6；Abemaciclib； Synthesis； CDK4/6
摘要: Abemaciclib (Bemaciclib, LY-2835219)化学名称为N-[5-[(4-乙基-1-哌嗪)甲基]2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺，是礼来公司研发的细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase, CDK)4/6抑制剂。其单一用药对转移性乳腺癌有显著疗效，于2015年10月被美国FDA授予“突破性疗法”认证。本文综述了Abemaciclib及关键中间体的合成。
Abstract: Abemaciclib (Bemaciclib, LY-2835219), whose chemical name is N-[5-[(4-ethyl-1-piperazinyl) methyl]-2-pyridinyl]-5-fluo-ro-4-[4-fluoro-2-methyl-1-(1-methylethyl)-1H-benzimidazol-6-yl]-2- pyrimidinamine, is a significant inhibitor of the cyclin-dependent kinase (CDK) 4/6 researched by Lilly, showing single-agent activity in metastatic breast cancer. Abemaciclib was granted “Breakthrough therapy designation” by the FDA in October 2015. In this paper, we summarized the synthesis of Abemaciclib and key intermediate.
文章引用：张浩, 陈奉泉, 张剑. Abemaciclib合成路线图解[J]. 药物化学, 2016, 4(4): 38-41. http://dx.doi.org/10.12677/HJMCe.2016.44005

1. 引言

Abemaciclib (Bemaciclib, LY-2835219, 1)分子式：C27H32F2N8，CAS登记号：1231929-97-7。该药作为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂对转移性乳腺癌的治疗获得了FDA“突破性疗法”认证 [1] [2] 。目前正处于转移性乳腺癌和非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验阶段 [3] 。Abemaciclib抑制CDK 4/cyclin D1和CDK 6/cyclin D1的IC50值分别是2.0 nM和9.9 nM [4] ，在转移性乳腺癌的临床试验中，与其他处于临床试验阶段的CDK4/6抑制剂相比，其在限定剂量范围内的毒副作用是腹泻，而不是骨髓毒性 [5] 。本文综述了Abemaciclib (1)及关键中间体7(5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺)、15(6-(3-N,N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮-1-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑)、25(6-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑)的合成(图1)。

Figure 1. Graphical Synthetic Routes of Abemaciclib (1)

图1. Abemaciclib (1)的合成路线图解

2. 中间体7的合成

1) 以6-氨基烟酸乙酯(2)为起始原料，以乙腈为溶剂，经4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化Boc酸酐保护氨基得3。氢化铝锂将3还原为4。在三乙胺(TEA)存在的条件下，4与甲基磺酸酐反应生成化合物5。在碳酸铯存在的条件下，以DMF为溶剂，5与1-乙基哌嗪(8)反应得化合物6。6在二氧六环和盐酸的环境中脱去Boc保护基，得到中间体7 [6] 。该法明显的缺点是步骤长、耗时长，并且在用氢化铝锂还原酯基时，需要氮气保护，操作繁琐，不适合进行工业化大生产。

2) 以1-乙基哌嗪(8)为起始原料，在三乙酰氧基硼氢化钠的存在下与6-溴-3-吡啶甲醛(9)反应得到10。10在以甲醇为溶剂、氧化亚铜存在的条件下，以液氨为氮源，得到中间体7。或者以六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)为氮源，在2-(二环己基膦基)联苯(CyJohnPhos)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)的作用下，10转化成中间体7 [7] [8] [9] 。该法与1)所示方法相比，明显的优点是步骤短，只需两步即可得到中间体7，可大大缩短生产时间，利于工业化大生产。

3. 中间体15的合成 [10]

1) 4-氨基-3,5-二氟苯乙酮(11)为起始原料，与氟化剂1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(F-TEDA-BF4)反应生成化合物12。12中的活泼亚甲基同N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)反应，得到13。13与N-异丙基乙酰胺(21)在TEA、三氯化磷存在时发生脒化反应，生成化合物14。14在叔丁醇钾的碱性环境中自身环合，生成中间体15。

2) 2,6-二氟苯胺(16)为起始原料，在氟乙腈/二氯甲烷的环境中，与三氟甲磺酸(TfOH)反应，得到化合物12。在三氯化磷、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)存在的环境中，12与N-异丙基乙酰胺(21)发生脒化反应得化合物17。17在氢化钠的碱性环境中自身环合，生成化合物18。18同DMF-DMA反应得中间体15。

在上述两条生产路线中，就造价而言，2)所示方法的起始原料16易得且价格便宜，比较适合工业化生产。

4. 中间体25的合成

查阅相关文献发现：中间体25的合成仅在起始原料的选择上不同，其他几步均采用相同的合成策略。

以乙酰氯(19)为酰化剂、乙酸乙酯为溶剂，与异丙基胺发生酰化反应得到N-异丙基乙酰胺(21)。或以乙酸酐(20)为酰化剂，在TEA存在时，与异丙基胺反应得到21 [7] [8] [9] 。以乙酰氯为酰化剂时，会产生对环境有危害的HCl气体，并且产率明显低于乙酸酐的酰化反应(65%比91%)，不适合进行工业化生产。

三氯氧磷催化21与4-溴-2,6-二氟苯胺发生亲核加成-消除反应，得到化合物22。22在叔丁醇钾的碱性催化下自身发生亲核芳香取代反应，生成23。以醋酸钯为催化剂，在醋酸钾、三环己基膦(PCy3)存在时，23与联硼酸频那醇酯(B2pin2)发生偶联反应得硼中间体24。24与2,4-二氯-5-氟嘧啶在以二(三苯基膦)二氯化钯为催化剂的条件下发生Suzuki反应生成中间体25。

5. Abemaciclib (1)的合成

查阅相关文献及总结，Abemaciclib的制备方法有三条。

1) 在硝酸和单氰胺水溶液的环境中，中间体7发生胍基化反应，得到化合物26。26与中间体15在氢氧化钠的碱性条件下反应得Abemaciclib (1)。

2) 以双(2-二苯基膦)苯醚(DPEPhos)、二氯化钯(PdCl2)为活性催化剂，中间体25与6-氨基-3-吡啶甲醛发生Buchwald-Hartwig偶联反应，得到化合物27。在甲酸和厡甲酸三乙酯存在时，27与8反应得Abemaciclib (1) [11] 。

3) 在碳酸铯、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)共同作用下，中间体7和中间体25发生Buchwald–Hartwig偶联反应得Abemaciclib (1)。

6. 结论

比较Abemaciclib的三条合成路线，3)所示的方法为原研路线，此路线中使用大量的钯催化剂，整体费用较高，同时路线较长，且多次出现“多个活性官能团同时竞争一个反应”的情形，如Suzuki反应，使得整体的副反应增多，产率降低。1)所示的方法为最近中国专利的路线，此法产率相对较高，且避免了3)所示方法中大量使用钯催化剂的情况，费用降低且更环保，但此法中脒化及缩合反应等均需在氮气保护下进行，增加了合成的繁琐性。2)所示的方法由3)所示方法改良而得。2)所示方法未使用中间体5，缩短了原研路线，同时省去了氮气保护、无水操作等繁琐、严格的操作要求，提高了效率，使之更有利于工业化生产。

基金项目

山东省自然科学基金(BS2015YY016)。

*通讯作者。

参考文献

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