1. 引言

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus, HBV)导致的以肝脏病变为主的传染病，是目前世界范围内都重视的公共卫生问题。世卫组织估计，2019年，有2.96亿人患有慢性乙肝感染。2019年，乙肝导致约82万人死亡，主要原因为肝硬化和肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)，尽管目前高效的乙肝疫苗已普及，但每年仍有约150万人新感染乙型肝炎 [1] 。2020年，我国病毒性肝炎发病率81.12/10万，死亡率0.04/10万。肝癌死亡率居我国恶性肿瘤病死率第二 [2] ，乙肝仍是当前中国重大公共卫生问题之一，WHO于2016年提出把2030年消除乙型肝炎作为公共卫生威胁作为目标，我国是目前世界范围内HBV感染负担最重的国家之一，随着乙肝疫苗普遍接种政策的实施，我国人群中新发的慢性HBV感染率已经大幅度降低，我国现在是慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B, CHB)的中度流行区 [3] [4] 。为了防止疾病进展，抗病毒治疗是必要的，从而降低HCC发生的风险，进而提高患者的生存率和生活质量 [5] 。为响应WHO 2030年消除乙型肝炎的目标，探索不同的治疗方式带来的不同临床结局，本文综述了慢性乙型病毒性肝炎不同治疗方式的临床研究概况。

CHB治疗的主要目标是实现完全病毒抑制，定义为血清中病毒DNA的长期阴性，并从患者血液系统中清除乙型肝炎表面抗原(HBsAg)。HBsAg的血清清除被认为是抗病毒治疗疗效的关键预测指标，但并不意味着完全根除病毒，在CHB患者中，由于肝脏和肝外部位存在共价闭合环状DNA (Covalent closed circular dna, cccDNA)，cccDNA是HBV RNA转录的模板，可作为细胞质中病毒衣壳内病毒复制的模板，在HBV感染的自然过程中，血清HBV DNA水平与肝内cccDNA高度相关。HBV的完全根除几乎是不可能的。因此，治疗的主要目标是减少HBV的复制，控制丙氨酸氨基转移酶(ALT)在正常范围内，以此来限制肝病的进展。目前，干扰素和核苷/核苷酸类似物(NAs)是治疗HBV感染的主要治疗方法。

2. NA单药疗法

NA抑制HBV P蛋白RT活性，NAs被细胞激酶磷酸化成三磷酸(TP)形式。NA-TPs是逆转录过程中RT的底物，它们是阻断正极性和负极性HBV DNA链合成的链终止子。长期NAs治疗与HBV特异性T细胞功能部分恢复，纤维化消退，无疾病进展和HCC风险降低有关，但很少导致治愈，通常需要终身治疗，功能性治愈率为<10% [6] 。NAs直接抑制细胞质衣壳中的HBV聚合酶活性。第三代NAs，包括恩替卡韦(ETV)、富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)和替诺福韦艾拉酚胺(TAF)，可使几乎所有接受治疗的患者HBV病毒血症阴性化，且初治患者中没有显著的耐药变异 [7] 。NA可以在治疗一年后将高达76%的HBV e抗原(HBeAg)阳性患者和高达93%的HBeAg阴性患者的病毒血症抑制到临床上检测不到的水平 [8] 。且NA可以进一步降低母婴传播，替诺福韦在预防母婴传播上效果更佳 [9] 。有研究表示，在HCC风险较高的CHB患者中，以干扰素为基础的治疗比NAs治疗更显著地减少了HCC的发展 [10] 。目前国内2022版慢乙肝防治指南推荐ETV、TDF、TAF、艾米替诺福韦(tenofovir amibufenamide, TMF)。NA停药后病毒学复发很常见，停药后随访时间越长，发病率越高 [11] 。对HBeAg阳性CHB，HBV DNA检测不到、HBeAg血清学转换后，如果达到HBsAg < 100 IU/ml，可考虑停药。对HBeAg阴性CHB，一般需要更长期治疗，HBV DNA检测不到，HBsAg消失和(或)出现乙肝表面抗体，并且经过巩固治疗至少6个月后才可考虑停药 [12] 。

3. NA联合治疗方法

目前有许多与NA联合的治疗组合，如NA联合干扰素、NA联合进入抑制剂(Myrcludex B)、NA联合衣壳组装修饰符(CpAM)、NA和RNAi、NA和HBV RNAs去稳定剂、NA和核酸聚合物(NAPs)、NA和cccDNA抑制剂等。但这些组合大多只在动物模型上验证了疗效，其在临床应用上安全性、副作用、耐药性以及经济效益等情况仍有待商榷。

目前临床上常见的NA联合治疗方式为干扰素-NA联合治疗方案 [12] [13] 。林 [14] 的研究将研究对象分为ETV单药组和ETV经治联合IFN组，在96周的观察后联合组HBsAg清除率、HBsAg血清学转换率均高于ETV单药组。国内一项420例大样本临床研究 [15] 表明NUC-IFN和IFN疗法在实现持续的功能治愈方面同样有效。在第96周，两组HBsAg血清复律(24.83% vs 23.08%, P = 0.70)，病毒血症(16.90% vs 13.08%, P = 0.32)和临床复发(11.38% vs 10.00%, P = 0.68 )。Cheng [16] 认为ETV联合IFN-α治疗在降低CHB患者发生HCC风险方面优于ETV单药治疗。

4. 干扰素单药治疗

干扰素是一组小蛋白 [16] [17] ，是人体产生的具有抗病毒、抗肿瘤、免疫调节等多种生物学活性的细胞因子，直接参与上皮细胞的抗病毒免疫反应，介导天然免疫应答诱导IFN刺激基因(干扰素刺激基因，Interferon stimulated gene, ISG)的表达，从而使机体快速建立针对病毒侵染的天然免疫防线 [18] 。我国目前已批准聚乙二醇化(Polyethylene glycol, PEG)干扰素-α和干扰素α用于CHB治疗 [12] 。聚合物聚乙二醇与干扰素的偶联延长了半衰期，从而增加了抗病毒活性，还有溶解度低、半衰期短、毒性高或非靶向生物分布等优点，还可以降低药物毒性 [19] 。有研究 [20] 将PEG α-2a与普通干扰素药物进行对照研究，研究结果表明PEG α-2a对于HBeAg阴性CHB的临床效果更佳。MAO [21] 等人的回顾性研究表示IFN-α在预防CHB患者的不良结局以及降低肝癌高风险患者的HCC发病率方面优于NAs。

5. 干扰素序贯NA治疗

干扰素序贯NA治疗方法为序贯给予Peg-IFN和NA(从NA开始，持续一段时间，然后换至Peg-IFN，或者从Peg-IFN开始，然后添加NA) [22] 。有从PEG-IFN开始，然后加入NA的研究 [23] 表明序贯治疗对病毒血症较高的患者起作用，但与Peg-IFN单药治疗相比，Peg-IFN-NA序贯疗法实现了更多的HBsAg水平下降。也有研究 [24] 表明与单独使用NA组相比，接受Peg-IFNα-2a和NAs序贯治疗的患者表现出更高的晚期生存率，并显著降低早期和晚期复发率。然而在日本一项PEG-IFN-ETV的序贯研究 [25] 中从ETV早期切换到PegIFNα-2a的序贯治疗结局并没有达到较好的效果。Huang等人 [26] 的研究也表明保持HBeAg阳性水平高的NAs治疗型CHB患者在改用Peg-IFN-α后更容易发生病毒学突破，导致治疗反应不佳。

6. 乙型肝炎(HB)疫苗

乙型肝炎(HB)疫苗被认为是预防HBV感染、慢性肝病有以及HCC发展最有效的疫苗之一。有研究指出可以将HB疫苗作为干扰素和抗病毒药物治疗CHB的替代或补充治疗方式 [27] 。近期有荟萃分析表明将HB疫苗与NAs联合治疗CHB患者具有潜在的益处，但HB疫苗在诱导HBeAg血清学转换和抗HBe发展方面的能力有限 [28] 。

综上所述，IFN-α在免疫调节和病毒抑制方面的特异性和高效机制表明IFN-α是目前唯一可能从感染肝脏中根除HBV的治疗策略 [29] 。乙型肝炎疫苗对CHB的治疗相关研究较少，可以将其作为辅助治疗方式。目前尚不清楚联合治疗是否优于单药治疗慢性HBV感染，这仍需要进行长期的随访研究。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。

参考文献