DOI: 10.12677/jocr.2024.121003, PDF, HTML, XML,  被引量   
作者: 王灵强, 王亮霞：兰州交通大学化学化工学院，甘肃 兰州
关键词: C-N偶联；胺化反应；过渡金属；有机小分子；C-N Coupling； Amination Reaction； Transition Metals； Small Organic Molecules

文章引用：王灵强, 王亮霞. 不对称C-N交叉偶联反应的研究进展[J]. 有机化学研究, 2024, 12(1): 31-47. https://doi.org/10.12677/jocr.2024.121003

1. 引言

在过去的几十年里，有机化学合成方法库因过渡金属催化反应而急剧扩大，其中最突出的方法之一是交叉偶联化学，使两个互补(亲电体–亲核体)或相同(亲核体–亲核体)反应性片段形成C-C和C-杂原子σ键。交叉偶联方法中研究最广的领域是含氮化合物的化学，其被广泛应用于农业、医药、染料等领域。其中，通过C-N交叉偶联反应构建手性胺类化合物引起众多有机化学家的兴趣并成为该领域的研究热点。但是有机化学中缺乏简捷高效的新方法产生C-N键，阻碍了手性含氮化合物的发展。经典的Ullmann [1] 和Goldberg反应是已知最古老的过渡金属催化的交叉偶联反应，这些方法需要使用昂贵的催化剂或配体、反应条件苛刻、产率相对较低、选择性较差(见图1(a)，图1(b))。在现代交叉偶联方法(后乌尔曼化学)的引入和快速发展之后，最终化学家克服了经典方法中存在的缺点和局限性。一方面，使用大量新的过渡金属辅助方法用于手性含氮化合物的合成，其中占比最大的两种金属是钯和铜。另一方面，利用有机小分子催化剂催化亚胺还原得到手性胺，如手性Lewis碱 [2] 或磷酸催化剂(见图1(c))。近二十年里，过渡金属催化与有机小分子催化在C-N偶联中取得了飞速发展，构建了一系列具有中心手性、轴向手性和平面手性的含氮化合物。本文将从过渡金属催化和有机小分子催化两个方面对手性中心的构建进行综述。

2. 过渡金属催化C-N交叉偶联

不对称C-N交叉偶联反应中，Buchwald-Hartwig反应和Ullmann型反应最为典型，因为它们表现出相似的反应效率，并通过相似的催化循环进行 [3] [4] [5] (见图2)。

图中显示，在碱的存在下，钯或铜和辅助配体配位对卤化物进行胺化，以提供偶联产物。两个循环具有相似性，包括氧化加成、配体交换和还原消除。在铜催化过程中，N-亲核试剂在氧化加成之前与铜配位，这是催化循环中的关键步骤。值得注意的是，整个催化体系需要考虑到N-亲核试剂、铜源、碱和溶剂等众多因素，才能保证反应正常进行。因此，基于Cu催化的反应具有一定的局限性。相比之下，在Pd催化过程中，首先进行氧化加成，然后再与N-亲核试剂配位。在钯催化的胺化反应中，配体尤为重要，因此，开发高效的配体以拓宽其应用范围是一个重要的目标。Buchwald-Hartwig反应中，P(o-tolyl)₃芳香膦作为第一代配体，紧接着是受阻烷基单膦、卡宾配体，受阻烷基双膦作为第四代配体。配体的不断开发极大的扩展了Buchwald-Hartwig反应的底物范围，提高了反应的效率。Buchwald-Hartwig反应中，在配体交换期间，钯和胺形成络合物，其中胺的空间位阻显著影响反应速率，而钯与配体络合物的空间敏感性的差异确保Buchwald-Hartwig反应中的对映选择性。接下来我们分别阐述过渡金属Pd与Cu在构建手性中心的一些主要成就。

2.1. Pd催化不对称C-N交叉偶联反应

2.1.1. 构建中心手性

在适当的手性配体存在下，芳基卤化物与外消旋或前手性胺进行不对称胺化反应，以通过(动态)动力学拆分或去对称化方式形成立体中心(见图3)。动态动力学拆分适用于分子间或分子内反应从而构建手性无环或环状胺，去对称化型反应中仅限于前手性胺进行分子内胺化得到手性胺 [6] 。

2015年，Ohta课题组报道了手性芳胺可以通过使用不对称Buchwald-Hartwig反应经动力学拆分得到 [7] (见图4)，产物的产率和对映选择性高达87%和80%。在标准条件下使用光学纯的(R)-5a和(S)-5a进行对照试验，结果显示，(R)-5a比(S)-5a反应更快(5小时后90%转化率对比68%)。2015年，Belyk和Li使用不对称Buchwald-Hartwig胺化化学对映选择性地合成半胺醛 [8] (见图5)，得到环状产物的收率为96%，对映选择性为94%。并且进一步转化可以得到一种潜在的丙型肝炎病毒(HCV)候选药物elbasvir。

2009年，Sasai课题组使用去对称化策略，从对称底物开始合成手性螺环骨架 [9] (见图6)。使用钯和 (S)-BINAP配体作催化体系，经两步Buchwald-Hartwig胺化过程来构建C2-对称螺环化合物，产率和对映选择性高达99%和70%。同时，Viirre课题组公开了前手性二酰胺可以采用去对称化策略经不对称胺化反应得到手性喹啉酮 [10] ，对于不同取代的体系，获得了优异的产率和适度的立体选择性(见图7)。

通过不对称胺化反应构建C-N键时，动态动力学拆分和去对称化策略相比于传统的动力学拆分，不论是反应性、原子经济性，还是对映选择性方面，都有着极大的优势，因此在构建手性胺类化合物时二者更具吸引力。

2.1.2. 构建轴手性

过渡金属介导的不对称合成是构建轴向手性的重要途径之一 [11] 。不对称Buchwald-Hartwig反应成功地用于合成具有优异立体控制的阻转异构体(见图8)。C-C和C-N阻转异构体可以使用钯和适当的手性膦配体制备，当构建手性C-C轴时，反应位点位于现有轴的邻位。在合成C-N/N-N阻转异构体时，不对称胺化有助于通过环化形成手性轴。

在过去十年中，关于合成生物活性分子具有结构稳定的阻转异构轴的报道显着增加。2016年，Lassaletta和Fernández课题组采用动态动力学拆分策略，使用消旋的异喹啉作为起始材料，经不对称Buchwald-Hartwig胺化合成异喹啉–氨基萘衍生物11 (见图9) [12] 。使用该策略，不仅可以得到产率和对映选择性高达98%和96%轴手性产物，而且底物范围极其广泛。最近，Cong课题组报道了采用二溴化物的不对称Buchwald-Hartwig去对称化策略，构建轴向手性双(杂)芳基化合物 [13] (见图10)，产率和对映选择性高达94%和94%。合成C-C阻转异构体时，选择合理的方式，恰当的配体以及钯催化剂，是反应成功的关键。

由于C-N阻转异构体在天然产物和药物设计中的应用广泛，因此合成C-N阻转异构体成为近年来不对称合成的热点。自1997年Buchwald-Hartwig反应在不对称合成中的成功应用后 [14] ，Buchwald-Hartwig反应已经发展成为合成含有C-N轴阻转异构体的实用方案。

在2005年，Kitagawa和Taguchi报道了第一个采用Buchwald-Hartwig胺化方案，用于制备含有C-N轴的阻转异构体，其中Pd(OAc)₂和(R)-DTBM-SEGPHOS作为催化体系(见图11) [15] 。在tBuOK存在下芳基酰胺与芳基碘反应，以高度对映选择性的方式得到芳基化酰胺。然而，当Cs₂CO₃作碱时，芳基酰胺环化得到对映选择性高达96%的环状芳基化酰胺。具有不同取代基的底物成功地进行了不对称胺化，具有良好的立体选择性。在实际应用中，Kitagawa课题组合成了关键中间体17，可以用于制备去甲肾上腺素转运体(NET)抑制剂18，该抑制剂是治疗注意力缺陷/多动障碍(ADHD)的候选药物 [16] 。2015年，Nakazaki报道了用于合成轴向手性氧化吲哚的分子内Buchwald-Hartwig胺化反应 [17] (见图12)。对芳基酰胺进行不对称胺化，得到产率和对映选择性高达72%和81%胺化产物。该类轴向氧化吲哚衍生物可用于候选药物。2021年，刘人荣课题组提出了一种钯催化的交叉偶联策略，用于合成涉及脒的分子内环化反应，形成带有一个或两个手性轴的苯并咪唑阻转异构体，产率和对映选择性高达98%和99% [18] (见图13)。

N-N键广泛存在于天然产物、药剂和有机材料中。然而，关于过渡金属催化合成N-N轴向手性的研究相对较少。2022年，刘人荣课题组报道了一种基于从头构建一个吲哚骨架的N-N双吲哚立体异构的不对称合成方法，以良好的收率和优异的对映选择性得到了种类繁多的N-N轴手性双吲哚 [19] (见图14)。使用该方法获得了结构多样的具有手性N-N轴的吲哚–吡咯、吲哚–咔唑和非联芳基吲哚立体异构。研究表明，N-N阻转异构体的旋转势垒比C-C阻转异构体的旋转势垒更稳定。

2.1.3. 构建平面手性

2020年，王梅祥课题组报道了一种构建具有平面手性的ABCD型四氮杂杯[4]芳烃的分子内不对称胺化反应(见图15) [20] 。以醋酸钯和(R, S)-JOSIPHOS配体配位作为催化体系，催化化合物77得到高度对映选择性环化产物78。产物的单晶结构表明，这些ABCD型四氮杂杯[4]芳烃由于与-OBn取代基相关的受限旋转而显示出平面手性。这种方法可以合成一系列ABCD型手性分子，具有良好的立体选择性和中等的产率。这种不对称合成方法得到的分子可以作为独特的PH触发的手性光开关，用于响应手性光系统，在化学、医药和高技术材料的应用提供了新的思路。

平面手性二茂铁在催化、材料和生物医学等领域得到了广泛的应用，是迄今最重要的一类平面手性骨架。2023年，周强辉和程鸿刚课题组报道了一种基于钯/降冰片烯接力协同催化的策略，实现远程对映选择性C-H活化和官能团化，从而构建常规方法难以合成的1,3-二取代和1,2,4-三取代平面手性茂金属化合物 [21] (见图16)。

钯是一种优良的过渡金属催化剂，在不对称胺化化学反应中应用广泛，与适当的配体配位来降低不对称化学反应的活化能，促进反应速率，提高反应选择性和对映选择性，从而构建具有C-N键的中心手性、轴手性、螺环手性和平面手性化合物，用于化学合成、有机合成、医药制备等领域。

2.2. Cu催化不对称C-N交叉偶联反应

经典的Ullmann和Goldberg反应是已知最古老的利用过渡金属Cu催化的C-N交叉偶联反应。但是整个催化体系考虑到N-亲核试剂、铜源、碱和溶剂等的因素，才能保证反应正常进行，因此过渡金属Cu催化存在一定的局限性。但随着各类手性配体的涌现，传统的Ullmann型偶联反应进入了一个新的阶段。在这些Cu/配体催化体系催化下，各种亲核试剂与亲电试剂如(杂)芳基卤化物在温和的条件下即可完成C-N偶联，得到对映体富集的胺化产物，这是最简洁高效的合成手性胺路线。

2.2.1. 光诱导铜催化C-N偶联

2016年，Gregory.Fu课题组与Jonas C. Peters等人首次通过结合碱金属催化、不对称合成和可见光条件下光氧化还原催化解决含氮的手性季碳中心的构建 [22] (见图17)。反应中用地球含量丰富的铜作为光催化剂，用蓝色可见光诱导铜催化外消旋叔烷基氯与胺形成C-N键，产生具有高产率、高度对映选择性的立体中心产物。在这个反应中，咔唑和吲哚等低活性仲胺都可以用作适当的亲核试剂，并且在偶联过程中，手性催化剂能够区分三种基于碳的取代基。

2019年，Gregory Fu课题组对这一模式深入研究分析，发现在没有光的情况下，使用外消旋的α-碘代内酰胺作为亲电试剂，亲核试剂选用各种取代的吲哚衍生物，铜与手性配体作为催化体系，即可实现外消旋的仲烷基碘亲电试剂的高度对映选择性N-烷基化反应，产率高达94%，对映选择性高达99% [23] (见图18)。反应机理说明该类反应是通过动态动力学拆分从而得到高对映选择性胺化产物。

手性N-烷基(杂)芳族胺是非常有用的手性胺结构单元，但是由于杂芳族胺具有强的配位效应，会使得催化剂中毒，因而很难同时解决反应性和对映选择性双重挑战。2022年，Gregory.Fu课题组报告了光诱导铜催化外消旋的叔烷基卤代物与苯胺进行对映会聚式烷基化反应。反应中使用叔α-卤代腈作为亲电试剂，与苯胺反应生成高对映选择性的α-二取代的α-氨基腈，产率和对映选择性最高可以达到99%和97% [24] (见图19)。该反应成功的关键在于选择适当的多齿阴离子配体L*，通过容易微调电子和空间的性质，形成一个稳定的和刚性的螯合铜络合物，这类配体不仅可以增强铜催化剂的还原能力，而且可以避免与其他杂原子配位，从而克服催化剂中毒。

2.2.2. 卡宾的N-H插入反应

2019年，南开大学周其林课题组和朱守非课题组报告了通过铜与手性硫脲催化剂的协同作用，实现了脂肪胺N–H键的高对映选择性卡宾插入，可用于合成手性氨基酸及其衍生物(见图20) [25] 。这项研究不仅解决了N-H插入反应中长期存在的两大挑战，第一：脂肪族胺是相对较强的刘易斯碱，会通过强配位使金属催化剂中毒，干扰金属类卡宾的生成。第二：过量的脂肪胺可以取代金属叶立德中间体中的叶立德，导致游离叶立德形成外消旋产物。而且还为强配位底物的过渡金属催化的不对称转化提供了潜在的通用策略。

2.2.3. 自由基反应

2023年，刘心元团队报道了铜/手性三齿阴离子配体催化烷基胺的立体汇聚式N-烷基化反应，该方法可以在温和的条件下将各种工业原料胺、含胺类药物分子以及氨可一步转化为非天然手性α-氨基酸衍生物，产率和对映选择性高达99%和98%，且具有优异的官能团耐受性(见图21) [26] 。

钯和铜催化的已经成为构建不对称C(sp2)-N键和C(sp3)-N键的成熟且通用的方法，但是钯和铜催化有根本的区别，即配体的作用 [27] [28] (见表1)。在一些具有挑战性的反应中，芳基氯化物和磺酸盐、活性极低的受阻烯烃、室温反应、对映选择性或区域选择性反应等依赖于带有特定配体的特定钯络合物。而芳基碘化物和活性溴化物与反应性烯烃的反应等不需要特殊配体即可进行，主要依赖于催化体系如预催化剂、添加剂、碱、溶剂等的组合来维持良好水平的催化剂活性并抑制或延迟催化剂失活。有趣的是钯和铜催化的C-N交叉偶联恰好符合上述的这种现象，即钯适合于具有挑战性的反应，而铜适合于挑战性小的反应。

3. 有机小分子催化C-N交叉偶联

不对称C-N交叉偶联反应中，还有一种可以很好替代金属催化的方法，即有机催化。在有机催化中，通过C-N偶联合成手性胺的方法有还原胺化、羰基化合物α-胺化、加氢胺化和氨基转移。其中最为广泛使用的就是不对称还原胺化和羰基化合物的不对称直接α-胺化两大类。不对称亚胺还原需要分离的亚胺作为底物，氢源通常来自于汉斯酯、苯并噻唑啉、硼烷和氢硅烷，反应需要Lewis碱或磷酸催化剂来活化它们以得到手性仲胺。这种方法缺点是底物不稳定、难以纯化和长期储存。此外，羰基与亲核胺的直接偶联是合成α-氨基羰基的一种极具吸引力且更直接的策略，因此，在有氧条件下由手性伯胺催化的β-酮酯的不对称α-胺化反应便受到了广大化学家们的关注。

3.1. 构建中心手性

3.1.1. 手性磷酸催化不对称还原胺化

手性磷酸是一种Brønsted酸，具有双功能催化剂的特点，磷原子上连接的羟基可以提供质子或形成氢键的Brønsted酸位点，也有可以提供孤电子对的的P=O的碱性位点。通过调节3,3'-位取代基的大小来调节反应的对映选择性。

1881年，Rudolf Hantzsch合成了一类二氢吡啶类似物汉斯酯 [29] (见图22)。直到1989年，Singh和Batra才报道了用HE2不对称还原N-芳基亚胺的第一个例子。目前，汉斯酯作为还原剂已成为一种很受欢迎的还原剂，它在亚胺还原反应中是一种双重活化机制。首先，亚胺活化通过催化剂的质子化发生，同时汉斯酯的活化发生在酸性N-H部分和催化剂的Lewis碱性位点之间的相互作用 [30] [31] (见图23)。

2005年，Rueping等首次报道了以CPA 1为催化剂，HE2为氢化物源的亚胺不对称转移氢化反应，以高收率和良好的对映选择性得到了给予手性胺 [32] 。几乎同时，List的小组公开了仅使用1摩尔% CPA 2的更有效的亚胺的有机催化不对称还原 [33] 。List等人还发现，在分子筛催化下，以5 mol%的CPA 2为催化剂，苯乙酮和对甲氧基苯胺可以进行ARA反应。保留对映选择性的氧化除去N-对甲氧基苯基(PMP)保护基得到(S)-1-苯基乙胺，对映选择性高达88%。虽然只有一个ARA的例子，但这打开了一扇新的大门(见图24)。

2005年MacMillan等人提出了一个仿生反应，这是第一个以HE2为氢供体，手性氢键催化剂CPA3催化的对映选择性有机催化还原胺化反应，产率和对映选择性高达81%和94%。这种温和和操作简单的片段偶联已经用广泛的酮与芳基和杂环胺的组合完成。值得注意的是，烷基酮也可以用作该ARA中的底物，但所得的对映选择性略低，这表明芳族取代基和催化剂之间存在相互作用 [34] (见图25)。

3.1.2. 手性伯胺催化

2014年，罗三中课题组使用N-羟基氨基甲酸酯的β-酮羰基的不对称催化α-胺化 [35] 。该反应通过手性伯胺和铜催化剂在需氧条件下的组合来实现(见图26)。间硝基苯甲酸添加剂对于烯胺中间体Int 53的形成是关键的，其通过过渡态TS7攻击由N-羟基氨基甲酸酯原位产生的硝基羰基中间体。环状和非环状β-酮羰基化合物以及各种N-羟基氨基甲酸酯在反应中均有效，生成产率和对映选择性高达99%和99%的胺化产物。

3.1.3. 手性双磷酰亚胺酯催化SN1反应

2023年10月，Benjamin List教授课题组利用具有受限空间结构的手性双磷酰亚胺酯催化剂，使得二级苄基碳正离子配对的手性抗衡阴离子来稳定苄基碳正离子(见图27)，成功地实现了二级苄基碳正离子的不对称单分子亲核取代SN1反应，并以优异的对映选择性实现不对称C-N键的成键反应 [36] 。该反应的关键在于仅使用弱碱性、受阻的抗衡阴离子即可延长碳正离子的寿命，进而避免去质子化生成副产物苯乙烯。

3.2. 构建轴手性

3.2.1. 手性磷酸催化

2023年12月，洪亮课题组提出了一种高效的对映选择性合成单杂芳基N-N阻转异构体的方法。通过手性磷酸催化不对称Paal-Knorr反应，提供了一系列的N-N酰胺-吡咯轴向手性化合物，具有良好的对映选择性，并且可以实现克级合成与产物后续转化 [37] (见图28)。

3.2.2. N-杂环卡宾(NHC)催化C-N偶联

2023年12月，鲁神赐课题组报道了一种直接催化合成N-硝基对映异构体的方法，通过氧化NHC (N-杂环卡宾)催化的(3 + 3)环加成反应，同时产生轴向手性和中心手性，得到具有邻位中心手性或带有2,3-二氢嘧啶-4-酮部分的结构多样的N-N轴手性吡咯和吲哚 [38] (见图29)。

从这些代表性的例子中我们可以看到，有机催化方法已经成为传统金属催化ARA的有力替代品。与过渡金属催化的ARA相比，有机催化具有以下优点：1) 反应条件温和，环境友好；2) 操作简单，既不需要特殊的高压设备，如氢气过程中经常出现的情况，也不需要真空条件，这是涉及金属氧化物的过程中最必要的。

4. 总结

在过去的几十年里，Buchwald-Hartwig反应、Ullmann型反应和有机小分子催化已经成为不对称C-N偶联的强大工具，并且对制药、材料和催化领域至关重要。然而，受制于C-N键本身更高的键解离能，不对称C-N交叉偶联方法依然有限，还需要开发更多的绿色方法来提高反应性和对映选择性，如：a) 开发新的配体提高反应效率和对映选择性；b) 开发有效的分子间不对称胺化化学；c) 开发更多的有机小分子手性催化剂，使反应条件更温和，更环保。

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